環置換-2/4-キノリンカルバルデヒド誘導体の合成、抗結核活性、および3D-QSAR研究

我々は以前に、環置換キノリンが抗結核薬の新しい構造クラスであることを同定した。このクラスの構造最適化に対する我々の継続的な取り組みにおいて、4 シリーズの環置換-2/4-キノリンカルバルデヒド誘導体が合成されました。24 種類の化合物はすべて、短くて便利な 1 ～ 2 つの高収率ステップを使用して合成されました。新たに合成された化合物は、薬剤感受性結核菌 H37Hv 株に対して in vitro でテストされました。いくつかの誘導体が結核菌の有望な阻害剤であることが判明した。たとえば、誘導体 4a ～ c​​ (シリーズ 2)、7a ～ d (シリーズ 3)、および 8a ～ b (シリーズ 4) は、一次アッセイで 6.25 μg/mL で >90% の阻害を示しました。最も活性の高い化合物、N-(2-フルオロフェニル)-N'-キノリン-2-イルメチレン-ヒドラジン (4a)、N-(2-アダマンタン-1-イル-キノリン-4-イルメチレン)-N'-(4-フルオロフェニル)ヒドラジン (7c)、およびN-(2-シクロヘキシル-キノリン-4-イルメチレン)-N'-(2-フルオロフェニル)ヒドラジン (8a) は、薬剤感受性結核菌 H37Rv 株に対して、試験した最低濃度 3.125 μg/mL で 99% の阻害を示しました。分子の立体的および静電的特徴に基づく類似性指数を、主成分分析および線形判別分析と組み合わせて使用​​し、その活性に基づいて分子を 2 つのクラスに連続的に分類しました。この分類方法により、これらの系列に属する新しい未合成分子の活性クラスを予測する際に自信が得られます。

We have previously identified ring-substituted quinolines as a new structural class of anti-tuberculosis agents. In our ongoing efforts at structural optimization of this class, four series of ring-substituted-2/4-quinolinecarbaldehyde derivatives were synthesized. All twenty-four compounds were synthesized using short and convenient one to two high yielding steps. The newly synthesized compounds were tested in vitro against drug-sensitive Mycobacterium tuberculosis H37Hv strain. Several derivatives were found to be promising inhibitors of M. tuberculosis. For example, derivatives 4a-c (Series 2), 7a-d (Series 3), and 8a-b (Series 4) displayed >90% inhibition at 6.25 microg/mL in the primary assay. The most active compounds, N-(2-fluorophenyl)-N'-quinolin-2-ylmethylene-hydrazine (4a), N-(2-adamantan-1-yl-quinolin-4-ylmethylene)-N'-(4-fluorophenyl)hydrazine (7c), and N-(2-cyclohexyl-quinolin-4-ylmethylene)-N'-(2-fluorophenyl)hydrazine (8a), exhibited 99% inhibition at the lowest tested concentration of 3.125 microg/mL against drug-sensitive M. tuberculosis H37Rv strain. The similarity index based on steric and electrostatic features of the molecules was used, in conjunction with principal component analysis and linear discriminant analysis, successively to classify the molecules based on their activity into two classes. This classification method gives us confidence in predicting the activity class of any new unsynthesized molecule belonging to these series.