アノキシアによる転写因子3の活性化の誘導は、p53および低酸素HIFシグナル伝達経路とは無関係です

固形腫瘍はしばしば不十分な血液供給を持ち、それは低酸素または無酸素ストレスにさらされる大きな領域をもたらします。低酸素誘導性因子-1（HIF-1）は、低酸素に対する細胞の転写反応の多くを調節する転写因子です。転写因子3（ATF3）の活性化は、さまざまなストレスに反応し、しばしば癌で上方制御される別の転写因子です。酸素欠乏によるATF3の調節を調査しました。ATF3誘導は無酸素下で最も堅牢に発生し、一般的であり、HIF-1またはp53の存在に依存していませんが、C-Jun NH2末端キナーゼの活性化と抗酸化剤N-アセチルシュタインの阻害に敏感です。ATF3は、デスフェリオキサミンによって誘導される可能性がありますが、ミトコンドリア毒シアン化物または非特異的な2-オキシルタル酸ジオキシゲナーゼ阻害剤ジメチルロキソリルグリシンによっても誘導できません。また、無酸素ATF3 mRNAは、この誘導のメカニズムを提供する正常酸素mRNAよりも安定していることを示しています。したがって、この研究は、アノキシア下でのATF3の調節は、おそらく複数の調節経路を含む2-オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ、HIF-1およびp53に依存しないことを示しています。

Solid tumors often have an inadequate blood supply, which results in large regions that are subjected to hypoxic or anoxic stress. Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) is a transcription factor that regulates much of the transcriptional response of cells to hypoxia. Activating transcription factor 3 (ATF3) is another transcription factor that responds to a variety of stresses and is often upregulated in cancer. We investigated the regulation of ATF3 by oxygen deprivation. ATF3 induction occurred most robustly under anoxia, is common, and it is not dependent on presence of HIF-1 or p53, but is sensitive to the inhibition of c-Jun NH2-terminal kinase activation and the antioxidant N-acetylcystein. ATF3 could also be induced by desferrioxamine but not by the mitochondrial poison cyanide or the nonspecific 2-oxoglutarate dioxygenase inhibitor dimethyloxalylglycine. We also show that anoxic ATF3 mRNA is more stable than normoxic mRNA providing a mechanism for this induction. Thus, this study demonstrates that the regulation of ATF3 under anoxia is independent of 2-oxoglutarate dioxygenase, HIF-1 and p53, presumably involving multiple regulatory pathways.