ヒトコリンエステーゼによって触媒されるエステル加水分解に対するオキシアニオン穴のモデリング効果

分子動力学（MD）シミュレーションと水素結合エネルギー（HBE）計算は、アセチルコリンエステラーゼ（ACH） - アセチルコリンの触媒加水分解性加水分解性アセチルコリンエステラーゼ（ACH）の遷移状態（TS1）、および遷移状態（TS1）、および中間体（INT1）に対して、プレ前反応性酵素補助複合体（ES）、および中間体（INT1）で実行されています。ACh）、ButyrylCholinesterase（BCHE） - 触媒加水分解、およびBCHE触媒加水分解（+）/（ - ） - コカインの加水分解して、触媒反応に対するタンパク質環境効果を調べました。コカインのBcheのオキシアニオン穴による水素結合は、ACh/BCHEのAChの水素とは著しく異なることがわかりました。一方、ACHE/BCHEのG121/G116、G122/G117、およびA204/A199はすべてAChと水素結合を形成してACH加水分解中に遷移状態を安定化できますが、BCHEはG117とA199のみを使用してコカインと水素結合を形成します。ESからTS1への推定合計HBEの変化はCAです。-5.4/-4.4 ACH/BCHE触媒加水分解のためのkcal/molおよびca。-1.7/-0.8 kcal/mol（+）/（ - ） - コカインのBche触媒加水分解。約3〜5 kcal/molの顕著な違いは、AChE/BCHEのオキシアニオン穴が、コカイン加水分解のBCHEのエネルギー障壁よりもかなり多く低下する可能性があることを明らかにしています。これらの結果は、AChに対するAChEの触媒活性がコカインに対するBCHEの触媒活性よりもかなり高い理由を理解するのに役立ち、コカインに対するBCHEの触媒活性を改善する方法に関する貴重な手がかりを提供します。

Molecular dynamics (MD) simulations and hydrogen bonding energy (HBE) calculations have been performed on the prereactive enzyme-substrate complexes (ES), transition states (TS1), and intermediates (INT1) for acetylcholinesterase (AChE)-catalyzed hydrolysis of acetylcholine (ACh), butyrylcholinesterase (BChE)-catalyzed hydrolysis of ACh, and BChE-catalyzed hydrolysis of (+)/(-)-cocaine to examine the protein environmental effects on the catalytic reactions. The hydrogen bonding of cocaine with the oxyanion hole of BChE is found to be remarkably different from that of ACh with AChE/BChE. Whereas G121/G116, G122/G117, and A204/A199 of AChE/BChE all can form hydrogen bonds with ACh to stabilize the transition state during the ACh hydrolysis, BChE only uses G117 and A199 to form hydrogen bonds with cocaine. The change of the estimated total HBE from ES to TS1 is ca. -5.4/-4.4 kcal/mol for AChE/BChE-catalyzed hydrolysis of ACh and ca. -1.7/-0.8 kcal/mol for BChE-catalyzed hydrolysis of (+)/(-)-cocaine. The remarkable difference of approximately 3 to 5 kcal/mol reveals that the oxyanion hole of AChE/BChE can lower the energy barrier of the ACh hydrolysis significantly more than that of BChE for the cocaine hydrolysis. These results help to understand why the catalytic activity of AChE against ACh is considerably higher than that of BChE against cocaine and provides valuable clues on how to improve the catalytic activity of BChE against cocaine.