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経口FLT3阻害剤で治療された患者におけるFLT3阻害の有効性を監視するための有用な代理アッセイを開発しました。FLT3の血漿阻害活性（PIA）は、CEP-701およびPKC412で治療された患者の臨床活性と相関しています。PIAアッセイを使用して、白血病細胞におけるin vitroリン酸化および細胞毒性アッセイとともに、PKC412とその代謝物CGP52421をCEP-701と比較しました。両方の薬物はin vitroでFLT3を効果的に阻害する可能性がありますが、CEP-701は、FLT3阻害の同等のレベルで一次サンプルに対してより細胞毒性がありました。PKC412はCEP-701よりも選択的であると思われるため、in vitroで一次急性骨髄性白血病（AML）サンプルにおける細胞毒性の誘導には効果が低い。ただし、PKC412代謝産物CGP52421は、その親化合物であるPKC412よりも選択的ではなく、同等のレベルのFLT3阻害で一次爆風サンプルに対してより細胞毒性があります。血漿阻害活性アッセイは、小分子阻害剤の開発における有用な相関ツールを表しています。このアッセイの適用により、代謝産物CGP52421が経口PKC412を投与された患者で観察される抗機能症活性のかなりの部分に寄与する可能性があることが明らかになりました。さらに、我々の結果は、非選択性がFLT3変異AMLのFLT3阻害剤の細胞毒性効果の重要な成分を構成する可能性があることを示唆しています。
経口FLT3阻害剤で治療された患者におけるFLT3阻害の有効性を監視するための有用な代理アッセイを開発しました。FLT3の血漿阻害活性（PIA）は、CEP-701およびPKC412で治療された患者の臨床活性と相関しています。PIAアッセイを使用して、白血病細胞におけるin vitroリン酸化および細胞毒性アッセイとともに、PKC412とその代謝物CGP52421をCEP-701と比較しました。両方の薬物はin vitroでFLT3を効果的に阻害する可能性がありますが、CEP-701は、FLT3阻害の同等のレベルで一次サンプルに対してより細胞毒性がありました。PKC412はCEP-701よりも選択的であると思われるため、in vitroで一次急性骨髄性白血病（AML）サンプルにおける細胞毒性の誘導には効果が低い。ただし、PKC412代謝産物CGP52421は、その親化合物であるPKC412よりも選択的ではなく、同等のレベルのFLT3阻害で一次爆風サンプルに対してより細胞毒性があります。血漿阻害活性アッセイは、小分子阻害剤の開発における有用な相関ツールを表しています。このアッセイの適用により、代謝産物CGP52421が経口PKC412を投与された患者で観察される抗機能症活性のかなりの部分に寄与する可能性があることが明らかになりました。さらに、我々の結果は、非選択性がFLT3変異AMLのFLT3阻害剤の細胞毒性効果の重要な成分を構成する可能性があることを示唆しています。
We have developed a useful surrogate assay for monitoring the efficacy of FLT3 inhibition in patients treated with oral FLT3 inhibitors. The plasma inhibitory activity (PIA) for FLT3 correlates with clinical activity in patients treated with CEP-701 and PKC412. Using the PIA assay, along with in vitro phosphorylation and cytotoxicity assays in leukemia cells, we compared PKC412 and its metabolite, CGP52421, with CEP-701. While both drugs could effectively inhibit FLT3 in vitro, CEP-701 was more cytotoxic to primary samples at comparable levels of FLT3 inhibition. PKC412 appears to be more selective than CEP-701 and therefore less effective at inducing cytotoxicity in primary acute myeloid leukemia (AML) samples in vitro. However, the PKC412 metabolite CGP52421 is less selective than its parent compound, PKC412, and is more cytotoxic against primary blast samples at comparable levels of FLT3 inhibition. The plasma inhibitory activity assay represents a useful correlative tool in the development of small-molecule inhibitors. Our application of this assay has revealed that the metabolite CGP52421 may contribute a significant portion of the antileukemia activity observed in patients receiving oral PKC412. Additionally, our results suggest that nonselectivity may constitute an important component of the cytotoxic effect of FLT3 inhibitors in FLT3-mutant AML.
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