燃料代謝の制御におけるフルクトース-2,6-ビスリン酸の役割：糖溶解および糖新生酵素に対するそのアロステリック効果を超えて

フルクトース-2,6-ビスリン酸（F26p2）は、25年前にグルコース代謝の調節因子として同定されました。2つの活性部位を持つ真に二官能性酵素、6-ホスホフルクト-2-キナーゼ/フルクトース-2,6-ビスホスファターゼ（6PFK2/FBP2）は、フルクトース-6-リン酸（F6P）のF26P2とATPまたはATPまたはF26PからF26PおよびPIの分解を合成します。古典的な見方では、F26P2は、6-ホスホフルクト-1-キナーゼ（6PFK1、活性化）およびフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ（FBPase、阻害）に対するアロステリック効果によりグルコース代謝を調節します。F26P2のレベルが高い場合、解糖が強化され、糖新生が阻害されます。この点で、6PFK2/FBP2過剰発現を介してF26P2のレベルの変化が代謝調節に使用されており、糖尿病のげっ歯類モデルの正常血糖を回復できることが示されています。最近、多くの新しい観察結果が、F26P2がグルコース代謝の酵素にはるかに広い影響を与えることを示唆しています。これは、2つの主要なグルコース代謝酵素、グルコキナーゼ（GK）とグルコース-6-ホスファターゼ（G6Pase）の遺伝子発現に対するF26P2の効果によって証明されています。肝臓でF26P2のレベルが上昇すると、G6Paseが減少しますが、GKの遺伝子発現とタンパク質量が増加します。GKおよびG6Paseタンパク質のこれらの調整された変化は、F26P2がグルコース代謝をどのように調節するかを示しています。F26P2は、脂質代謝に関連する酵素の遺伝子発現にも影響します。F26P2レベルが肝臓で上昇すると、2つの重要な脂肪生成酵素であるアセチルCoAカルボキシラーゼ1（ACC1）および脂肪酸シンターゼ（FAS）の発現が減少し、脂肪生成の独自の協調的な減少に寄与します。結合すると、グルコースと脂質代謝に対するF26P2効果は、燃料代謝の協調的な調節を提供します。F26P2の調節の役割は、シグナル伝達および/またはエネルギーセンサーの特定の重要なタンパク質（酵素）と同様に、転写因子にも拡大しています。いくつかの効果は代謝産物レベルの変化に続発する可能性がありますが、高レベルのF26P2は、タンパク質量および/または肝核因子1-α（HNF1アルファ）のリン酸化状態を調節することが示されています。 - 活性化受容体アルファ（PPARALPHA）、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ共活動因子1BETA（PGC1BETA）、およびAKTおよびAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）。重要なことに、これらの転写因子、シグナル伝達タンパク質、およびセンサータンパク質の変化は、全身燃料代謝を適切に調整する方法で生成されます。

Fructose-2,6-bisphosphate (F26P2) was identified as a regulator of glucose metabolism over 25 years ago. A truly bifunctional enzyme, 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase (6PFK2/FBP2), with two active sites synthesizes F26P2 from fructose-6-phosphate (F6P) and ATP or degrades F26P2 to F6P and Pi. In the classic view, F26P2 regulates glucose metabolism by allosteric effects on 6-phosphofructo-1-kinase (6PFK1, activation) and fructose-1,6-bisphosphatase (FBPase, inhibition). When levels of F26P2 are high, glycolysis is enhanced and gluconeogenesis is inhibited. In this regard, altering levels of F26P2 via 6PFK2/FBP2 overexpression has been used for metabolic modulation, and has been shown capable of restoring euglycemia in rodent models of diabetes. Recently, a number of novel observations have suggested that F26P2 has much broader effects on the enzymes of glucose metabolism. This is evidenced by the effects of F26P2 on the gene expression of two key glucose metabolic enzymes, glucokinase (GK) and glucose-6-phosphatase (G6Pase). When levels of F26P2 are elevated in the liver, the gene expression and protein amount of GK is increased whereas G6Pase is decreased. These coordinated changes in GK and G6Pase protein illustrate how F26P2 regulates glucose metabolism. F26P2 also affects the gene expression of enzymes related to lipid metabolism. When F26P2 levels are elevated in liver, the expression of two key lipogenic enzymes, acetyl-CoA carboxylase 1 (ACC1) and fatty acid synthase (FAS) is reduced, contributing to a unique coordinated decrease in lipogenesis. When combined, F26P2 effects on glucose and lipid metabolism provide cooperative regulation of fuel metabolism. The regulatory roles for F26P2 have also expanded to transcription factors, as well as certain key proteins (enzymes) of signaling and/or energy sensoring. Although some effects may be secondary to changes in metabolite levels, high levels of F26P2 have been shown to regulate protein amount and/or phosphorylation state of hepatic nuclear factor 1-alpha (HNF1alpha), carbohydrate response element binding protein (ChREBP), peroxisome proliferators-activated receptor alpha (PPARalpha), and peroxisome proliferators-activated receptor gamma co-activator 1beta (PGC1beta), as well as Akt and AMP-activated protein kinase (AMPK). Importantly, changes in these transcription factors, signaling proteins, and sensor proteins are produced in a way that appropriately coordinates whole body fuel metabolism.