CCL2は、ETS-1転写因子の活性化を介して血管新生を調節します

最近の研究では、CCケモカインCCL2が血管新生に直接影響する可能性があることが示唆されていますが、そのような規制に関与するシグナル伝達イベントはまだ決定されていません。この研究では、CCL2誘発血管新生に関与する潜在的なシグナルメカニズムを調査しました。私たちのin vitroおよびin vivo（血管新生モデルの血管新生モデル）実験により、CCL2は血管新生を直接誘導できるという以前の発見を確認しました。遺伝子アレイ分析を使用して、CCL2は脳内皮細胞にいくつかの血管新生因子の発現を誘導することがわかった。最も顕著なのは、ETS-1転写因子のアップレギュレーションでした。CCL2は、ETS-1 mRNAおよびタンパク質の発現、およびETS-1 DNA結合活性の有意な増加を誘発しました。重要なことに、ETS-1アンチセンスオリゴヌクレオチドは、in vitro CCL2誘導血管新生で著しく廃止され、ETS-1がこのプロセスに非常に関与していることを示唆しています。CCL2によるETS-1の活性化により、ベータ（3）インテグリンを含むETS-1標的分子の一部がさらに調節されました。CCL2はベータ（3）mRNAおよびタンパク質発現の有意なアップレギュレーションを誘導し、CCL2のこの効果はETS-1アンチセンスオリゴヌクレオチドによって防止されました。CCL2によるETS-1活性の機能的調節は、ERK-1/2カスケードに依存していました。PD98509によるERK1/2活性の阻害により、ETS-1 DNA結合活性とETS-1 mRNA発現のCCL2誘発性の増加が妨げられました。これらの発見に基づいて、ETS-1転写因子は、脳内皮細胞およびCCL2誘発血管新生に対するCCL2作用において重要な役割を果たすことを提案します。

Although recent studies have suggested that CC chemokine CCL2 may directly affect the angiogenesis, the signaling events involved in such regulation remain to be determined. This study investigated a potential signal mechanism involved in CCL2-induced angiogenesis. Our in vitro and in vivo (hemangioma model of angiogenesis) experiments confirmed earlier findings that CCL2 can induce angiogenesis directly. Using a gene array analysis, CCL2 was found to induce expression of several angiogenic factors in brain endothelial cells. Among the most prominent was an up-regulation in Ets-1 transcription factor. CCL2 induced a significant increase in Ets-1 mRNA and protein expression as well as Ets-1 DNA-binding activity. Importantly, Ets-1 antisense oligonucleotide markedly abrogated in vitro CCL2-induced angiogenesis, suggesting that Ets-1 is critically involved in this process. Activation of Ets-1 by CCL2 further regulated some of Ets-1 target molecules including beta(3) integrins. CCL2 induced significant up-regulation of beta(3) mRNA and protein expression, and this effect of CCL2 was prevented by the Ets-1 antisense oligonucleotide. The functional regulation of Ets-1 activity by CCL2 was dependent on ERK-1/2 cascade. Inhibition of ERK1/2 activity by PD98509 prevented CCL2-induced increases in Ets-1 DNA-binding activity and Ets-1 mRNA expression. Based on these findings, we suggest that Ets-1 transcription factor plays a critical role in CCL2 actions on brain endothelial cells and CCL2-induced angiogenesis.