ARC症候群の臨床的および分子遺伝的特徴

関節症、腎機能障害および胆汁うっこ症（ARC）症候群（MIM 208085）は、生殖系VPS33B変異に関連する可能性のある常染色体劣性多系stem障害です。VPS33Bは、SNAREタンパク質と相互作用することにより、小胞膜融合の調節に関与しており、ARC患者で異常な偏光膜タンパク質輸送の証拠が報告されています。潜在的な遺伝子型と表現型の相関を特定するために、ARC症候群の臨床的および分子的特徴を特徴付けました。62人のARC症候群患者の臨床表現型が分析されました。前述の古典的な特徴に加えて、すべての患者は繁殖に重度の失敗を患っていましたが、これは肝疾患の程度によって適切に説明されておらず、10％が構造的な心臓欠陥を持っていました。診断臓器生検（7/16）を受けた患者のほぼ半数は、生命を脅かす出血を発症しました。重度の出血（7つの生検と4つの自然発生）に苦しんだほとんどの患者（9/11）は、正常な血小板数と形態を持っていることがわかりました。生殖細胞系VPS33b変異は、ARC症候群の28/35科（48/62個の個人）で検出されました。いくつかの突然変異は、特定の民族グループに限定されていました。したがって、P.ARG438X変異は英国のパキスタンの家族で一般的であり、ハプロタイプは900〜000年前の最新の共通の祖先との創設者突然変異と一致していました。ヘテロ接合性は、ARCの場合によってはVPS33B遺伝子座で発見され、2番目のARC症候群遺伝子の最初の証拠を提供しました。結論として、ARC症候群が疑われるほとんどの小児では分子診断が可能であり、VPS33B変異分析はARC症候群の第一線診断テストとして臓器生検を置き換えるべきであると述べています。

Arthrogryposis, renal dysfunction and cholestasis (ARC) syndrome (MIM 208085) is an autosomal recessive multisystem disorder that may be associated with germline VPS33B mutations. VPS33B is involved in regulation of vesicular membrane fusion by interacting with SNARE proteins, and evidence of abnormal polarised membrane protein trafficking has been reported in ARC patients. We characterised clinical and molecular features of ARC syndrome in order to identify potential genotype-phenotype correlations. The clinical phenotype of 62 ARC syndrome patients was analysed. In addition to classical features described previously, all patients had severe failure to thrive, which was not adequately explained by the degree of liver disease and 10% had structural cardiac defects. Almost half of the patients who underwent diagnostic organ biopsy (7/16) developed life-threatening haemorrhage. We found that most patients (9/11) who suffered severe haemorrhage (7 post biopsy and 4 spontaneous) had normal platelet count and morphology. Germline VPS33B mutations were detected in 28/35 families (48/62 individuals) with ARC syndrome. Several mutations were restricted to specific ethnic groups. Thus p.Arg438X mutation was common in the UK Pakistani families and haplotyping was consistent with a founder mutation with the most recent common ancestor 900-1,000 years ago. Heterozygosity was found in the VPS33B locus in some cases of ARC providing the first evidence of a possible second ARC syndrome gene. In conclusion we state that molecular diagnosis is possible for most children in whom ARC syndrome is suspected and VPS33B mutation analysis should replace organ biopsy as a first line diagnostic test for ARC syndrome.