DNA損傷反応の制御における脱ユビキチン化酵素USP28の役割

CHK2-P53-PUMA経路は、in vivoでの二本鎖切断に応じて、DNA損傷誘発アポトーシスの主要な調節因子です。53BP1複合体の分析を通じて、この経路を調節する新しいユビキチンプロテアーゼUSP28を発見しました。CHK2-P53-PUMA経路を忠実に再現したヒト細胞株を使用して、DNA損傷に応じてCHK2および53BP1を安定化するためにUSP28が必要であることを示します。この細胞株では、USP28とCHK2の両方がDNA損傷誘発アポトーシスに必要であり、PUMAのような促進遺伝子のp53誘導の調節を通じてこれを部分的に達成します。我々の研究は、MDC1、クラスプンなどのいくつかのメディエーターを含むDNA-datageチェックポイント経路のDNA損傷反応の主要な調節因子として、DNA損傷誘発ユビキチン化と脱同化を象徴しています。およびTOPBP1。

The Chk2-p53-PUMA pathway is a major regulator of DNA-damage-induced apoptosis in response to double-strand breaks in vivo. Through analysis of 53BP1 complexes we have discovered a new ubiquitin protease, USP28, which regulates this pathway. Using a human cell line that faithfully recapitulated the Chk2-p53-PUMA pathway, we show that USP28 is required to stabilize Chk2 and 53BP1 in response to DNA damage. In this cell line, both USP28 and Chk2 are required for DNA-damage-induced apoptosis, and they accomplish this in part through regulation of the p53 induction of proapoptotic genes like PUMA. Our studies implicate DNA-damage-induced ubiquitination and deubiquitination as a major regulator of the DNA-damage response for Chk2, 53BP1, and a number of other proteins in the DNA-damage checkpoint pathway, including several mediators, such as Mdc1, Claspin, and TopBP1.