ユビキチン特異的プロテアーゼの遺伝的証拠USP24およびUSP40は、発症後期パーキンソン病の候補遺伝子としての候補遺伝子として

連鎖研究により、染色体1および2の発症後期パーキンソン病（PD）の感受性領域が定義されていますが、特定の遺伝的変異体は明確に特定されていません。ここでは、症例対照研究の結果を報告して、これらの遺伝子座の疾患関連単一ヌクレオチド多型（SNP）を特定します。私たちの研究の初期段階では、染色体1結合領域内の生物学的候補遺伝子であるユビキチン特異的プロテアーゼ24（USP24）の2つの推定機能SNPを遺伝子型にし、染色体2結合ピークで43 SNPでピークをスキャンしました。224 PDのケースと186の一致したコントロール。両方のUSP24 SNPは、疾患リスクと有意に関連していました（RS1165222：T> C、P.THR195ILE、RS13312：C> Gの場合はP = 0.037、3'未翻訳領域のSNP）、および1マーカー、rs1048603：c> t、p.arg1123cys、usp40は染色体2スキャン（p = 0.038）から有意でした。これらの初期マーカーを取り巻く領域のさらなるジェノタイピングにより、私たちは強い疾患関連の19の追加のSNPを特定することになりました。第2フェーズでは、110の追加のコントロールと162のコントロールで22の重要なマーカーを遺伝子型にしました。これは、最初のサンプルセット（201例および149のコントロール）の一部とともに、311の年齢および性別が一致するケースの拡張サンプルセットを構成します。- コントロールペア。拡張されたサンプルセットでは21のマーカーが有意でした（染色体1ではRS287235で最も有意な対立遺伝子p値：0.0006：c> gは染色体2でRS838552：T> Cで0.005）、USP24の6つのSNPは有意な残留でした。27のマーカーのテストを控えめに調整した後（pbonferroni = 0.017-0.049）。人口の層別化が78のヌルマーカーを使用したサンプルセットでは検出できなかったため、人口の層別化がこの発見に貢献したことはまずありません。我々のデータは、USP24およびUSP40の遺伝的変異体が発症後期PDのリスクに影響を与えることを示唆しています。これは、PD病因におけるユビキチン化経路の予測される役割と一致しています。

Linkage studies have defined susceptibility regions for late-onset Parkinson disease (PD) on chromosomes 1 and 2, but specific genetic variants have not been definitively identified. Here we report the results of a case-control study to identify disease-associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) in these loci. In the initial phase of our study, we genotyped two putative functional SNPs in ubiquitin-specific protease 24 (USP24), a biological candidate gene within the chromosome 1 linkage region, and scanned the chromosome 2 linkage peak with 43 SNPs in a sample set of 224 PD cases and 186 matched controls. Both USP24 SNPs were significantly associated with disease risk (p = 0.0037 for rs1165222:T > C, p.Thr195ILe, and p = 0.037 for rs13312:C > G, a SNP in the 3'-untranslated region), and one marker, rs1048603:C > T, p.Arg1123Cys, in USP40 was significant from the chromosome 2 scan (p = 0.038). Further genotyping of the region surrounding these initial markers led us to identify 19 additional SNPs with strong disease association. In the second phase, we genotyped the 22 significant markers in an additional 110 cases and 162 controls, which together with part of the initial sample set (201 cases and 149 controls) constitute an expanded sample set of 311 age- and gender-matched case-control pairs. Twenty-one markers were significant in the expanded sample set (most significant allelic p-value: 0.0006 for rs287235:C > G on chromosome 1, and 0.005 for rs838552:T > C on chromosome 2), and six SNPs in USP24 remained significant after conservatively adjusting for testing 27 markers (pBonferroni = 0.017-0.049). It is unlikely that population stratification contributed to this finding, as population stratification was undetectable in our sample set using 78 null markers. Our data suggest that genetic variants in USP24 and USP40 affect the risk for late-onset PD, which is consistent with the predicted role of the ubiquitination pathway in PD etiology.