プロトンポンプ阻害剤の作用に対するCYP2C19多型の臨床的影響：特別な問題のレビュー

プロトンポンプ阻害剤（例：オメプラゾール/エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール）は、酸関連の腸疾患の短期および長期管理において顕著な役割を果たしています。それらは肝臓の経路によって排除され、多型CYP2C19はその代謝に関与しています。さまざまな集団で3つの表現型が特定されています：広範な代謝剤（ホーム）、貧弱な代謝剤（PM）、1つの野生型と1つの変異対立遺伝子（HETEM）を搭載している個人。したがって、全身薬曝露（AUC）は、これら3つの集団とオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールのAUCの間で大きく異なります。プロトンポンプ阻害剤（PPI）に対する薬力学的反応はAUCに関連しているため、胃内pHはPM（中央値6）およびHETEM（4-5）でホームム（3-4）よりもはるかに上昇します。この遺伝子型依存性のAUCおよび胃内pHの増加は、消化性潰瘍（PU、標的pH> OR = 3）および胃食道逆流症（GERD、標的pH>または= 4）の治癒速度とヘリコバクターピロリオリの撲滅であるため、臨床的結果をもたらします。（HP）長期にわたる（>または= 16時間）、酸分泌の効果的な阻害に依存します。いくつかの臨床研究では、PPIの標準投与量が経口投与される場合、PMとHETEMはHomemと比較して約18％高いHP根絶率の恩恵を受けることが示されています。ランソプラゾール（+アモキシシリン、クラリスロマイシン、メトロニダゾール）を用いた私たち自身の研究では、根絶率はそれぞれPM、HetemおよびHomemでそれぞれ100、98、80％であり、ヒーリングレートのランソプラゾール（30 mg/日）で治療されたGERDの患者では8週間後、PM（85〜100％）およびHetem（68-95％）でホームム（46-77％）よりもはるかに高かった。GERDの205人の患者におけるEsomeprazole（40 mg/日）のさらなる研究では、4週間後の治癒率がCYP2C19遺伝子型に依存していないことを観察して驚いた。GERD患者の10人の患者を対象とした付随する薬物動態試験では、エソメプラゾールと5-OH-estomeprazole（CYP2C19によって形成）血漿レベルとオメプラゾールスルホン（CYP3A4によって形成）の両方が決定されました。計算された代謝比に基づいて、特にスルホンの形成を支持する代謝シフトがある場合に複数回投与した後、CYP3A4がエソメプロゼールの動態に主要な役割を果たすことが示される可能性があります。結論として、ほとんどのPPIで、CYP2C 19の活性は、薬物曝露レベル（AUC）、薬力学的反応（胃内pHの上昇とガストリンの血清レベル）および臨床結果（HP根絶、PUおよびGERDの治癒率）を決定します。したがって、遺伝子型調整剤レジメンは、PPIの治療効果を改善します。

Proton pump inhibitors (e.g. omeprazole/esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole) have a prominent role in the short- and long-term management of acid-related intestinal disease. They are eliminated by the hepatic route and the polymorphic CYP2C19 is involved in their metabolism. Three phenotypes have been identified in various populations: extensive metabolizers (homEM), poor metabolizers (PM) and individuals carrying one wild type and one mutant allele (hetEM). Therefore, systemic drug exposure (AUC) varies widely between these three populations and the AUC for omeprazole, lansoprazole and rabeprazole are approximately 7.5-, 4.5- and 4-fold higher in PM than in homEM. Since the pharmacodynamic response to proton pump inhibitors (PPIs) is related to their AUC, intragastric pH is much more elevated in PM (median around 6) and hetEM (4 - 5) than in homEM (3 - 4). This genotype-dependent increase in AUC and intragastric pH has clinical consequences because the healing rate in peptic ulcer (PU, target pH > or = 3) and gastroesophageal reflux disease (GERD, target pH > or = 4) and the eradication of Helicobacter pylori (Hp) depend on a long-lasting (> or = 16 hours) and effective inhibition of acid secretion. Several clinical studies have shown that PM and hetEM benefit from an approximately 18% higher Hp eradication rate compared to homEM when standard dosages of PPIs are administered orally. In our own study with lansoprazole (+ amoxicillin, clarithromycin, metronidazole) the eradication rates were 100, 98 and 80% in PM, hetEM and homEM, respectively, and in patients with GERD treated with lansoprazole (30 mg/day) the healing rates after 8 weeks were much higher in PM (85 - 100%) and hetEM (68 - 95%) than in homEM (46 - 77%). In a further study with esomeprazole (40 mg/day) in 205 patients with GERD we were surprised to observe that the healing rate after 4 weeks was not dependent on the CYP2C19 genotype. In an accompanying pharmacokinetic trial in 10 patients with GERD, both esomeprazole and 5-OH-esomeprazole (formed by CYP2C19) plasma levels and those of omeprazole-sulfone (formed by CYP3A4) were determined. Based on the calculated metabolic ratios it could be shown that CYP3A4 plays a major role in kinetics of esomeprozale, particularly after multiple dosing when there is a metabolic shift in favor of the formation of the sulfone. In conclusion, for most PPIs the activity of CYP2C 19 determines the level of drug exposure (AUC), pharmacodynamic response (elevation of intragastric pH and serum levels of gastrin) and clinical outcome (Hp eradication, healing rates of PU and GERD). Thus, a genotype-adjusted dosage regimen will improve therapeutic efficacy of PPIs.