デュアル特異的T細胞におけるT細胞受容体発現の効率は、TCR-CD3複合体内のTCR鎖の固有の品質によって制御されます

Tリンパ球の遺伝子工学は、ウイルス感染および悪性腫瘍に対するT細胞免疫を特異的にリダイレクトする魅力的な戦略です。以前に、シトメガロウイルス（CMV）特異的T細胞のリダイレクトされた抗菌性反応性を、軽度の組織適合性抗原HA-2特異的T細胞受容体（TCR）の移動により実証しました。HA-2-TCRに伝達されたCMV特異的T細胞は、CMV発現細胞だけでなく、HA-2発現白血病細胞に対する強力なエフェクターでした。これらのT細胞の機能的活性は、TCR細胞表面発現と相関していました。本研究では、伝達されたTCRと内因性TCRのどの特性が効率的な細胞表面発現に不可欠であるかを分析しました。導入されたTCRの発現はランダムプロセスではなく、導入されたTCRと内因性発現TCRの両方の特性によって決定されることを実証します。TCR細胞表面発現の効率は、TCR複合体の本質的な品質によって制御されます。さらに、キメラTCRを形成できること、およびTCR発現の効率は、TCRがレトロウミールで導入されるか自然に発現されるかどうかに依存しないことを実証します。結論として、導入された、内因性、キメラのTCRは、ベストペアリング特性を備えたTCR-CD3複合体を支持して、細胞表面の発現を競います。

Genetic engineering of T lymphocytes is an attractive strategy to specifically redirect T-cell immunity toward viral infections and malignancies. We previously demonstrated redirected antileukemic reactivity of cytomegalovirus (CMV)-specific T cells by transfer of minor histocompatibility antigen HA-2-specific T-cell receptors (TCRs). HA-2-TCR-transferred CMV-specific T cells were potent effectors against HA-2-expressing leukemic cells, as well as CMV-expressing cells. Functional activity of these T cells correlated with TCR cell-surface expression. In the present study we analyzed which properties of transferred and endogenous TCRs are crucial for efficient cell-surface expression. We demonstrate that expression of the introduced TCR is not a random process but is determined by characteristics of both the introduced and the endogenously expressed TCR. The efficiency of TCR cell-surface expression is controlled by the intrinsic quality of the TCR complex. In addition, we demonstrate that chimeric TCRs can be formed and that efficiency of TCR expression is independent of whether TCRs are retrovirally introduced or naturally expressed. In conclusion, introduced, endogenous, and chimeric TCRs compete for cell-surface expression in favor of the TCR-CD3 complex with best-pairing properties.