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炎症性遺伝子発現の抑制により、グルココルチコイドは強力な抗炎症剤になりますが、副作用は使用法を制限し、改善されたグルココルチコイド受容体（GR）リガンドの検索を促進します。A549肺細胞では、デキサメタゾンとプロトタイプの解離リガンドRU24858（Mol Endocrinol 11：1245-1255、1997）は、シクロオキシゲナーゼ（COX）-2およびIL-8のシクロオキシゲナーゼ（COX）-8のインターロイキン（IL）誘導発現を抑制します。RU24858はより弱いGRリガンドですが、両方のグルココルチコイドは、核因子カッパブ（NF-kappab）依存性転写のトランス抑制に関する同様の効率を示しましたが、Ru24858は古典的なグルココルチコイド応答（GRE）レポーター（GRE）レポーター（GRE）レポーター（GRE）でデキサメタゾンに対する反応の12％未満をもたらしました。IL-8転写速度の分析とスプライスされていない核RNAの蓄積とともに、適度なNF-Kappab依存性トランスリプレッション（約40％）は、TransrepressionがIL-8などの遺伝子の抑制を完全に説明していないことを示しています。これは、mRNA分解がデキサメタゾンとRU24858の両方によって増加するという発見によって確認されました。IL-8およびCOX-2のIL-1BETA誘発定常状態mRNAレベルの分析は、これらの遺伝子のデキサメタゾンおよびRU24858依存性抑制が転写およびタンパク質合成の阻害剤によって減衰されることを示しています。COX-2およびIL-8タンパク質の発現に関して同様の効果が観察されたため、両方のグルココルチコイドによる抑制にはグルココルチコイド依存性遺伝子発現が必要であると結論付けます。RU24858は古典的なGRE依存性トランス活性化に欠陥があるにもかかわらず、デキサメタゾンとRU24858の両方が、潜在的に抗炎症遺伝子と代謝遺伝子の発現を誘導し、非伝統的なグルココルチコイド依存性遺伝子発現の重要性を示唆しています。したがって、抗炎症性の「解離」GRリガンドのための古典的なトランス活性化およびトランス抑制ベースのスクリーンには、実際のグルココルチコイド誘導性遺伝子への影響を反映していない可能性があるため、欠陥がある可能性があります。
炎症性遺伝子発現の抑制により、グルココルチコイドは強力な抗炎症剤になりますが、副作用は使用法を制限し、改善されたグルココルチコイド受容体（GR）リガンドの検索を促進します。A549肺細胞では、デキサメタゾンとプロトタイプの解離リガンドRU24858（Mol Endocrinol 11：1245-1255、1997）は、シクロオキシゲナーゼ（COX）-2およびIL-8のシクロオキシゲナーゼ（COX）-8のインターロイキン（IL）誘導発現を抑制します。RU24858はより弱いGRリガンドですが、両方のグルココルチコイドは、核因子カッパブ（NF-kappab）依存性転写のトランス抑制に関する同様の効率を示しましたが、Ru24858は古典的なグルココルチコイド応答（GRE）レポーター（GRE）レポーター（GRE）レポーター（GRE）でデキサメタゾンに対する反応の12％未満をもたらしました。IL-8転写速度の分析とスプライスされていない核RNAの蓄積とともに、適度なNF-Kappab依存性トランスリプレッション（約40％）は、TransrepressionがIL-8などの遺伝子の抑制を完全に説明していないことを示しています。これは、mRNA分解がデキサメタゾンとRU24858の両方によって増加するという発見によって確認されました。IL-8およびCOX-2のIL-1BETA誘発定常状態mRNAレベルの分析は、これらの遺伝子のデキサメタゾンおよびRU24858依存性抑制が転写およびタンパク質合成の阻害剤によって減衰されることを示しています。COX-2およびIL-8タンパク質の発現に関して同様の効果が観察されたため、両方のグルココルチコイドによる抑制にはグルココルチコイド依存性遺伝子発現が必要であると結論付けます。RU24858は古典的なGRE依存性トランス活性化に欠陥があるにもかかわらず、デキサメタゾンとRU24858の両方が、潜在的に抗炎症遺伝子と代謝遺伝子の発現を誘導し、非伝統的なグルココルチコイド依存性遺伝子発現の重要性を示唆しています。したがって、抗炎症性の「解離」GRリガンドのための古典的なトランス活性化およびトランス抑制ベースのスクリーンには、実際のグルココルチコイド誘導性遺伝子への影響を反映していない可能性があるため、欠陥がある可能性があります。
Although repression of inflammatory gene expression makes glucocorticoids powerful anti-inflammatory agents, side effects limit usage and drive the search for improved glucocorticoid receptor (GR) ligands. In A549 pulmonary cells, dexamethasone and the prototypical dissociated ligand RU24858 (Mol Endocrinol 11:1245-1255, 1997) repress interleukin (IL)-1beta-induced expression of cyclooxygenase (COX)-2 and IL-8. Although RU24858 is a weaker GR ligand, both glucocorticoids showed similar efficacies on transrepression of nuclear factor kappaB (NF-kappaB)-dependent transcription, whereas RU24858 yielded less than 12% of the response to dexamethasone on a classic glucocorticoid response element (GRE) reporter (transactivation). Modest NF-kappaB-dependent transrepression ( approximately 40%), along with analysis of IL-8 transcription rate and the accumulation of unspliced nuclear RNA, indicates that transrepression does not fully account for the repression of genes such as IL-8. This was confirmed by the finding that mRNA degradation is increased by both dexamethasone and RU24858. Analysis of IL-1beta-induced steady-state mRNA levels for IL-8 and COX-2 show that dexamethasone- and RU24858-dependent repression of these genes is attenuated by inhibitors of transcription and protein synthesis. Because similar effects were observed with respect to COX-2 and IL-8 protein expression, we conclude that glucocorticoid-dependent gene expression is necessary for repression by both glucocorticoids. Despite RU24858 being defective at classic GRE-dependent transactivation, both dexamethasone and RU24858 induced the expression of potentially anti-inflammatory genes and metabolic genes, suggesting the importance of nontraditional glucocorticoid-dependent gene expression. Thus, classic transactivation- and transrepressionbased screens for anti-inflammatory "dissociated" GR ligands may be flawed because they may not reflect the effects on real glucocorticoid-inducible genes.
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