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ヘム毒性は、慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、および溶血に関連する血管障害の病因に寄与します。したがって、細胞を含まないヘモグロビン（HB）のマクロファージクリアランスは、これらの細胞の本質的な恒常性機能です。遺伝子アレイ分析により、HBに対するヒトPBMC由来マクロファージの転写応答を調べました。観察された非炎症マクロファージ反応は、誘導性ヘムオキシゲナーゼ（HO-1）の最も顕著な誘導を伴う抗酸化および抗炎症遺伝子発現パターンの誘導によって特徴付けられました。代謝的に活性なHb-CD163-HO-1経路は、HO-1によるヘム崩壊に関連する抗酸化および抗炎症性最終生成物のフェリチン-1の合成をもたらしました。この反応は、HBスカベンジャー受容体CD163およびヘムによって媒介され、HB媒介グルタチオンの枯渇とは関係ありませんでした。CD163によって誘発された他の細胞応答とは対照的に、HBに対する保護マクロファージ応答に依存するタンパク質リン酸化依存CD163シグナル伝達の役割はありませんでした。代わりに、CD163はHBトランスポーターとして機能し、それは細胞表面と初期エンドソームの間で構成的かつリガンド独立した内在化とリサイクルを受けます。血管新生化アテローム性動脈硬化病変のマクロファージにおけるCD163およびHO-1の発現は、本明細書に記載されている経路がin vivoで活性であることを示唆しています。非炎症性HBクリアランスと密接にリンクされたHO-1発現は、CD163陽性マクロファージに関連する抗炎症活性の長い求められている説明を提供する可能性があります。
ヘム毒性は、慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、および溶血に関連する血管障害の病因に寄与します。したがって、細胞を含まないヘモグロビン（HB）のマクロファージクリアランスは、これらの細胞の本質的な恒常性機能です。遺伝子アレイ分析により、HBに対するヒトPBMC由来マクロファージの転写応答を調べました。観察された非炎症マクロファージ反応は、誘導性ヘムオキシゲナーゼ（HO-1）の最も顕著な誘導を伴う抗酸化および抗炎症遺伝子発現パターンの誘導によって特徴付けられました。代謝的に活性なHb-CD163-HO-1経路は、HO-1によるヘム崩壊に関連する抗酸化および抗炎症性最終生成物のフェリチン-1の合成をもたらしました。この反応は、HBスカベンジャー受容体CD163およびヘムによって媒介され、HB媒介グルタチオンの枯渇とは関係ありませんでした。CD163によって誘発された他の細胞応答とは対照的に、HBに対する保護マクロファージ応答に依存するタンパク質リン酸化依存CD163シグナル伝達の役割はありませんでした。代わりに、CD163はHBトランスポーターとして機能し、それは細胞表面と初期エンドソームの間で構成的かつリガンド独立した内在化とリサイクルを受けます。血管新生化アテローム性動脈硬化病変のマクロファージにおけるCD163およびHO-1の発現は、本明細書に記載されている経路がin vivoで活性であることを示唆しています。非炎症性HBクリアランスと密接にリンクされたHO-1発現は、CD163陽性マクロファージに関連する抗炎症活性の長い求められている説明を提供する可能性があります。
Heme toxicity contributes to the pathogenesis of chronic inflammatory diseases, atherosclerosis, and hemolysis associated vasculopathy. Macrophage clearance of cell free hemoglobin (Hb) is thus an essential homeostatic function of these cells. We examined the transcriptional response of human PBMC derived macrophages to Hb by gene array analysis. The observed noninflammatory macrophage response was characterized by induction of an antioxidative and antiinflammatory gene expression pattern with most prominent induction of the inducible heme oxygenase (HO-1). The metabolically active Hb-CD163-HO-1 pathway resulted in synthesis of ferritin-1 of the antioxidative and antiinflammatory end products linked to heme breakdown by HO-1. This response was mediated by the Hb scavenger receptor CD163 and heme and was not related to Hb mediated depletion of reduced glutathione. In contrast to other cellular responses induced by CD163, there was no role of protein phosphorylation dependent CD163 signaling in the protective macrophage response to Hb. Instead, CD163 acted as an Hb transporter, which undergoes constitutive and ligand independent internalization and recycling between the cell surface and early endosomes. The expression of CD163 and HO-1 in macrophages of neovascularized atherosclerotic lesions suggests that the pathway described herein is active in vivo. Noninflammatory Hb clearance and intimately linked HO-1 expression may provide the long sought-after explanation for the antiinflammatory activity associated with CD163-positive macrophages.
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