5つの家族性アルツハイマー病変異を伴うトランスジェニックマウスの核内ベータアミロイド凝集、神経変性、およびニューロン損失：アミロイドプラーク形成の潜在的因子

アミロイド前駆体タンパク質（APP）およびプレセニリン（PS1、PS2）の遺伝子の変異は、ベータアミロイド42（ABETA42）の産生を増加させ、家族性アルツハイマー病（FAD）を引き起こします。FAD変異体APPとPS1を発現するトランスジェニックマウスは、ABETA42を過剰生産し、ADで見られるものと同様のアミロイドプラーク病理を示しますが、ほとんどのトランスジェニックモデルはプラークをゆっくりと発達させます。プラークの発達を加速し、非常に高い脳ABETA42レベルの効果を調査するために、5つのFAD変異（5xFADマウス）を共存し、ABETA42産生を追加するAPP/PS1二重トランスジェニックマウスを生成しました。5xFadマウスは、ABETA42をほぼ排他的に生成し、大規模な脳ABETA42レベルを迅速に蓄積します。アミロイドの沈着（およびグリオーシス）は2か月から始まり、特に皮膚下および深部皮質層で非常に大きな負担に達します。1.5ヶ月の年齢（プラーク形成の前）から始まる5xFAD脳に蓄積するABETA42は蓄積し、（チオフラビンの染色によって決定された）凝集し、ニューロンのソマと神経突起内で発生します。一部のアミロイド沈着物は、神経内膜内Abetaを含む形態学的に異常なニューロンの体細胞内に発生します。シナプスマーカーシナプトフィシン、シンタキシン、およびシナプス後密度-95は、5xFAD脳の年齢とともに減少し、皮質層5および皮膚下の大きな錐体ニューロンが失われます。さらに、サイクリン依存性キナーゼ5、p25の活性化サブユニットのレベルは、5xFad脳で9ヶ月で大幅に上昇しますが、重大な神経変性またはニューロン損失の前に、年齢が3ヶ月までに上昇傾向が観察されます。最後に、5xFadマウスはY迷路の記憶を損なっています。したがって、5xFadマウスはADアミロイド病理の主要な特徴を急速に再現し、核内Abeta42誘導神経変性とアミロイドプラーク形成の有用なモデルである可能性があります。

Mutations in the genes for amyloid precursor protein (APP) and presenilins (PS1, PS2) increase production of beta-amyloid 42 (Abeta42) and cause familial Alzheimer's disease (FAD). Transgenic mice that express FAD mutant APP and PS1 overproduce Abeta42 and exhibit amyloid plaque pathology similar to that found in AD, but most transgenic models develop plaques slowly. To accelerate plaque development and investigate the effects of very high cerebral Abeta42 levels, we generated APP/PS1 double transgenic mice that coexpress five FAD mutations (5XFAD mice) and additively increase Abeta42 production. 5XFAD mice generate Abeta42 almost exclusively and rapidly accumulate massive cerebral Abeta42 levels. Amyloid deposition (and gliosis) begins at 2 months and reaches a very large burden, especially in subiculum and deep cortical layers. Intraneuronal Abeta42 accumulates in 5XFAD brain starting at 1.5 months of age (before plaques form), is aggregated (as determined by thioflavin S staining), and occurs within neuron soma and neurites. Some amyloid deposits originate within morphologically abnormal neuron soma that contain intraneuronal Abeta. Synaptic markers synaptophysin, syntaxin, and postsynaptic density-95 decrease with age in 5XFAD brain, and large pyramidal neurons in cortical layer 5 and subiculum are lost. In addition, levels of the activation subunit of cyclin-dependent kinase 5, p25, are elevated significantly at 9 months in 5XFAD brain, although an upward trend is observed by 3 months of age, before significant neurodegeneration or neuron loss. Finally, 5XFAD mice have impaired memory in the Y-maze. Thus, 5XFAD mice rapidly recapitulate major features of AD amyloid pathology and may be useful models of intraneuronal Abeta42-induced neurodegeneration and amyloid plaque formation.