組織修復中の細胞フィブロネクチンマトリックス相互作用の調節

細胞外マトリックス（ECM）からの環境シグナルは、アクチン細胞骨格と複数の細胞内シグナル伝達経路に接続する細胞表面受容体によって伝達されます。ECMが細胞機能をどのように調節するかを分析するために、傷の暫定マトリックスに似た3次元（3D）フィブリン - フィブロネクチンマトリックスを使用しています。線維芽細胞は、アルファ5ベータ1インテグリン受容体と膜貫通プロテオグリカンであるシンデカン-4の付随する関与を介して、このマトリックスのフィブロネクチンに接着します。接着型表現型は、アクチンストレス繊維と焦点接着キナーゼ（FAK）およびRho GTPaseの活性化で開発されます。ECMタンパク質テナシンCの存在下で発生するように、シンデカン-4の関与の欠如は、運動性の表現型を促進します。FakおよびRhoシグナル伝達はダウンレギュレートされ、糸状仮足が拡張されます。フィブロネクチンマトリックスは、アルファ4ベータ1とベータvベータ3インテグリンの2つの他の受容体に明確な影響を及ぼします。アルファ4ベータ1は、フィブリンフィブロネクチンマトリックスとの強力な細胞相互作用を自然にサポートしていませんが、結合はフィブロネクチンのタンパク質分解切断によって劇的に増強されます。逆に、アルファVベータ3の活性は、フィブロネクチンの組織がインテグリン機能に異なる影響を与えることを示す多量体フィブロネクチンフィブリルによって刺激されます。したがって、追加のECM成分の堆積、ECMの共受容体の発現、接着タンパク質の切断、およびECM微小環境のアーキテクチャは、フィブロネクチンマトリックスに対する細胞応答を調節するための異なるメカニズムです。

Environmental signals from the extracellular matrix (ECM) are transmitted by cell surface receptors that connect to the actin cytoskeleton and to multiple intracellular signaling pathways. To dissect how the ECM regulates cell functions, we are using a three-dimensional (3D) fibrin-fibronectin matrix, resembling the wound provisional matrix. Fibroblasts adhere to fibronectin in this matrix via concomitant engagement of alpha 5 beta 1 integrin receptors and syndecan-4, a transmembrane proteoglycan. An adhesive phenotype is developed with actin stress fibers and activation of focal adhesion kinase (FAK) and Rho GTPase. Lack of syndecan-4 engagement, as occurs in the presence of the ECM protein tenascin-C, promotes a motile phenotype; FAK and Rho signaling are downregulated and filopodia are extended. Fibronectin matrices have distinct effects on two other receptors: alpha 4 beta 1 and beta v beta 3 integrins. Although alpha 4 beta 1 does not naturally support strong cell interactions with a fibrin-fibronectin matrix, binding is dramatically enhanced by proteolytic cleavage of fibronectin. Conversely, activity of alpha v beta 3 is stimulated by multimeric fibronectin fibrils showing that the organization of fibronectin differentially affects integrin functions. Thus, deposition of additional ECM components, expression of co-receptors for ECM, cleavage of adhesive proteins, and the architecture of the ECM microenvironment are different mechanisms for modulating cell responses to fibronectin matrix.