マウス、ラット、犬、猿、およびヒトCYPを介した薬物代謝、阻害および誘導の種の違い

動物モデルは、ヒトの新しい化合物の代謝挙動を予測するために、新薬の前臨床発達に一般的に使用されています。しかし、人間は、薬物代謝酵素のアイソフォームの組成、発現、触媒活性に関して動物とは異なることを認識することが重要です。このレビューでは、著者は、人間を含むさまざまな種の間のこの点での類似点と相違点について説明しています。これは、薬物研究者が、結果を人間に外挿するために化合物の代謝を研究できる最も関連性の高い動物種を選択するのに役立つかもしれません。著者は、多くの酸化反応に関与する主な酵素であり、しばしば生体異物の代謝と薬物動態に重要な役割を果たすCYPに焦点を当てています。さらに、CYPの誘導と阻害は種間で比較されます。著者らは、CYP2E1が種の間に大きな違いを示さないと結論付けており、種間の外挿は非常にうまく保持されるように思われます。対照的に、CYP1A、-2C、-2D、および-3Aの種固有のアイソフォームは、触媒活性に関してかなりの種間の違いを示し、動物モデルから人間に代謝データを外挿する場合は、ある程度の注意を払う必要があります。

Animal models are commonly used in the preclinical development of new drugs to predict the metabolic behaviour of new compounds in humans. It is, however, important to realise that humans differ from animals with regards to isoform composition, expression and catalytic activities of drug-metabolising enzymes. In this review the authors describe similarities and differences in this respect among the different species, including man. This may be helpful for drug researchers to choose the most relevant animal species in which the metabolism of a compound can be studied for extrapolating the results to humans. The authors focus on CYPs, which are the main enzymes involved in numerous oxidative reactions and often play a critical role in the metabolism and pharmacokinetics of xenobiotics. In addition, induction and inhibition of CYPs are compared among species. The authors conclude that CYP2E1 shows no large differences between species, and extrapolation between species appears to hold quite well. In contrast, the species-specific isoforms of CYP1A, -2C, -2D and -3A show appreciable interspecies differences in terms of catalytic activity and some caution should be applied when extrapolating metabolism data from animal models to humans.