マウスの脳とレンズにおけるDDB1の欠失は、増殖細胞のp53依存性除去につながります

CUL4ユビキチンリガーゼ複合体の成分であるDDB1は、核切除修復、細胞周期の調節、DNA複製など、多様な細胞機能におけるタンパク質ユビキチン化を促進します。その生理学的意義を調査するために、DDB1遺伝子のヌルとフロックスの対立遺伝子を含むマウスを生成しました。ここでは、DDB1のヌル変異が初期の胚の致死性を引き起こし、脳とレンズの遺伝子の条件付き不活性化により、神経および水晶体の変性、脳出血、および新生児死亡が生じたことを報告します。これらの欠陥は、アポトーシスによるほぼすべての増殖するニューロン前駆細胞およびレンズ上皮細胞の選択的除去に起因しています。細胞死の前には、細胞周期調節因子の異常な蓄積とゲノム不安定性の増加が行われ、腫瘍抑制タンパク質P53の除去によって部分的に救助される可能性があります。我々の結果は、DDB1が分裂細胞の生存率とゲノム完全性を維持する上で重要な役割を果たしていることを示しています。

DDB1, a component of the Cul4 ubiquitin ligase complex, promotes protein ubiquitination in diverse cellular functions, including nuclear excision repair, regulation of the cell cycle, and DNA replication. To investigate its physiological significance, we generated mice with null and floxed alleles of the DDB1 gene. Here we report that null mutation of DDB1 caused early embryonic lethality, while conditional inactivation of the gene in brain and lens led to neuronal and lens degeneration, brain hemorrhages, and neonatal death. These defects stemmed from a selective elimination of nearly all proliferating neuronal progenitor cells and lens epithelial cells by apoptosis. The cell death was preceded by aberrant accumulation of cell cycle regulators and increased genomic instability and could be partially rescued by removal of the tumor suppressor protein p53. Our results indicate that DDB1 plays an essential role in maintaining viability and genomic integrity of dividing cells.