多発性硬化症における天然のミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質に対する病原性抗体反応の同定

多発性硬化症（MS）は、中枢神経系の慢性炎症性疾患です。MSの原因はまだ不確実ですが、多くの発見は、ミエリン抗原に対する進行中の自己免疫反応を指摘しています。ミエリン鞘の外面に位置し、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおけるその病原性のため、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）は、MSの潜在的な疾患の原因となる自己抗原の1つです。しかし、MSの病因におけるMOGの役割は議論の余地があります。この研究では、ネイティブMOGに対する自己抗体の発生と、MSにおける脱髄と軸索の喪失に対するその意味に対処しました。高感度バイオアッセイを適用しました。これにより、ネイティブMOGの細胞外部分に結合する自己抗体の検出が可能になりました。ほとんどがIgGである抗体は、MOGの細胞外ドメインの厳密に立体構造的なエピトープに高い親和性と結びついている血清で発見されました。IgGは、Native MOGに対するIgM抗体の力価ではなく、MS患者で有意に高く、原発性進行性MS患者の有病率が最も高い異なる対照群と比較して有意に高かった。在来モグに対する血清自己抗体は、in vitroでモグ発現標的細胞の死を誘発しました。高抗モグ抗体力価を有するMS患者の血清は、ラット脳で白質ミエリンを染色し、自己免疫性脳脊髄炎動物に移したときに脱髄と軸索損傷を強化しました。全体として、これらの発見は、MS患者のサブグループにおけるネイティブMOGに対する病原性抗体反応を示唆しています。

Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease of the central nervous system. Although the cause of MS is still uncertain, many findings point toward an ongoing autoimmune response to myelin antigens. Because of its location on the outer surface of the myelin sheath and its pathogenicity in the experimental autoimmune encephalomyelitis model, myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) is one of the potential disease-causing self antigens in MS. However, the role of MOG in the pathogenesis of MS has remained controversial. In this study we addressed the occurrence of autoantibodies to native MOG and its implication for demyelination and axonal loss in MS. We applied a high-sensitivity bioassay, which allowed detecting autoantibodies that bind to the extracellular part of native MOG. Antibodies, mostly IgG, were found in sera that bound with high affinity to strictly conformational epitopes of the extracellular domain of MOG. IgG but not IgM antibody titers to native MOG were significantly higher in MS patients compared with different control groups with the highest prevalence in primary progressive MS patients. Serum autoantibodies to native MOG induced death of MOG-expressing target cells in vitro. Serum from MS patients with high anti-MOG antibody titers stained white matter myelin in rat brain and enhanced demyelination and axonal damage when transferred to autoimmune encephalomyelitis animals. Overall these findings suggest a pathogenic antibody response to native MOG in a subgroup of MS patients.