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ヒト肺線維芽細胞は、PAR4ではなく、プロテイナーゼ活性化受容体-1（PAR1）、PAR2およびPAR3を発現します。Par2はヒト原発性気管支線維芽細胞（HPBF）に炎症効果があるため、1）炎症性メディエーターTNF-alphaおよびLPSがHPBF PAR発現を修正できるかどうか、2）カルシウムシグナル伝達の点でPARアゴニストに対するPARアゴニストに対するHPBF応答性を変更したかどうかは2）かどうかを尋ねました。細胞の成長。TNF-alphaおよびLPSは、それぞれ6時間と24時間でPAR4 mRNA発現（RT-PCR）を誘導しました。TNF-alphaおよびLPSは、同様の速度論でPAR2 mRNA発現を上方制御しましたが、Par1およびPar3には無視できる効果がありました。Par1、Par2、およびPar3のフローサイトメトリーも、TNF-alphaおよびLPSに応答して選択的なPar2アップレギュレーションを示しました。SligKV-NH2（選択的Par2活性化ペプチド; Par2-AP）およびAyPGQV-NH2（PAR4-AP）への細胞内カルシウムシグナル伝達により、TNF-alphaおよびLPSは、これらのPARアゴニストに対する最大応答をそれぞれ24時間および48時間で誘導したことが明らかになりました。。TNF-alphaによるPAR2のアップレギュレーションにより、トリプシンに対するHPBF応答が高まりましたが、PAR4誘導によりカテプシン-G媒介カルシウムシグナル伝達が可能になりました。カテプシン-Gはまた、HPBFでPAR1とPAR2を武装解除し、トリプターゼはPAR2を武装解除しました。Par4の誘導により、トロンビンは、脱感作アッセイによって決定されるように、Par1とPar4の両方を介してカルシウムシグナルを誘発することができました。細胞成長アッセイでは、PAR4アゴニストCathepsin-GおよびAYPGQV-NH2は、TNF-Alpha処理HPBFでのみHPBF細胞数を減少させました。さらに、PAR1-AP TFLLR-NH2ではなく、トロンビン（PAR1/PAR4アゴニスト）のマイトジェン効果は、TNF-alpha処理HPBFで除去されました。これらの発見は、トロンビンとカテプシン-Gに対する細胞の反応を炎症反応中に修正できる重要なメカニズムを示しています。
ヒト肺線維芽細胞は、PAR4ではなく、プロテイナーゼ活性化受容体-1（PAR1）、PAR2およびPAR3を発現します。Par2はヒト原発性気管支線維芽細胞（HPBF）に炎症効果があるため、1）炎症性メディエーターTNF-alphaおよびLPSがHPBF PAR発現を修正できるかどうか、2）カルシウムシグナル伝達の点でPARアゴニストに対するPARアゴニストに対するHPBF応答性を変更したかどうかは2）かどうかを尋ねました。細胞の成長。TNF-alphaおよびLPSは、それぞれ6時間と24時間でPAR4 mRNA発現（RT-PCR）を誘導しました。TNF-alphaおよびLPSは、同様の速度論でPAR2 mRNA発現を上方制御しましたが、Par1およびPar3には無視できる効果がありました。Par1、Par2、およびPar3のフローサイトメトリーも、TNF-alphaおよびLPSに応答して選択的なPar2アップレギュレーションを示しました。SligKV-NH2（選択的Par2活性化ペプチド; Par2-AP）およびAyPGQV-NH2（PAR4-AP）への細胞内カルシウムシグナル伝達により、TNF-alphaおよびLPSは、これらのPARアゴニストに対する最大応答をそれぞれ24時間および48時間で誘導したことが明らかになりました。。TNF-alphaによるPAR2のアップレギュレーションにより、トリプシンに対するHPBF応答が高まりましたが、PAR4誘導によりカテプシン-G媒介カルシウムシグナル伝達が可能になりました。カテプシン-Gはまた、HPBFでPAR1とPAR2を武装解除し、トリプターゼはPAR2を武装解除しました。Par4の誘導により、トロンビンは、脱感作アッセイによって決定されるように、Par1とPar4の両方を介してカルシウムシグナルを誘発することができました。細胞成長アッセイでは、PAR4アゴニストCathepsin-GおよびAYPGQV-NH2は、TNF-Alpha処理HPBFでのみHPBF細胞数を減少させました。さらに、PAR1-AP TFLLR-NH2ではなく、トロンビン（PAR1/PAR4アゴニスト）のマイトジェン効果は、TNF-alpha処理HPBFで除去されました。これらの発見は、トロンビンとカテプシン-Gに対する細胞の反応を炎症反応中に修正できる重要なメカニズムを示しています。
Human lung fibroblasts express proteinase-activated receptor-1 (PAR1), PAR2 and PAR3, but not PAR4. Because PAR2 has inflammatory effects on human primary bronchial fibroblasts (HPBF), we asked 1) whether the inflammatory mediators TNF-alpha and LPS could modify HPBF PAR expression and 2) whether modified PAR expression altered HPBF responsiveness to PAR agonists in terms of calcium signaling and cell growth. TNF-alpha and LPS induced PAR4 mRNA expression (RT-PCR) at 6 h and 24 h, respectively. TNF-alpha and LPS also upregulated PAR2 mRNA expression with similar kinetics but had negligible effect on PAR1 and PAR3. Flow cytometry for PAR1, PAR2, and PAR3 also demonstrated selective PAR2 upregulation in response to TNF-alpha and LPS. Intracellular calcium signaling to SLIGKV-NH2 (a selective PAR2-activating peptide; PAR2-AP) and AYPGQV-NH2 (PAR4-AP) revealed that TNF-alpha and LPS induced maximal responses to these PAR agonists at 24 h and 48 h, respectively. Upregulation of PAR2 by TNF-alpha heightened HPBF responses to trypsin, while PAR4 induction enabled cathepsin-G-mediated calcium signaling. Cathepsin-G also disarmed PAR1 and PAR2 in HPBF, while tryptase disarmed PAR2. Induction of PAR4 also enabled thrombin to elicit a calcium signal through both PAR1 and PAR4, as determined by a desensitization assay. In cell growth assays the PAR4 agonists cathepsin-G and AYPGQV-NH2 reduced HPBF cell number only in TNF-alpha-treated HPBF. Moreover, the mitogenic effect of thrombin (a PAR1/PAR4 agonist) but not the PAR1-AP TFLLR-NH2, was ablated in TNF-alpha-treated HPBF. These findings point to an important mechanism, whereby cellular responses to thrombin and cathepsin-G can be modified during an inflammatory response.
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