DNAデュプレックス架橋のX線結晶学的研究：2つのD（CGTACG）2分子への同時結合（9-アミノアクリジン-4-カルボキサミド）誘導体

アクリジン-4-カルボキサミドは、トポイソメラーゼを阻害する能力のために腫瘍細胞株に対して細胞毒性活性を示す既知のDNAモノ介入剤のクラスを形成します。ビス・アクリジン誘導体の以前の研究では、二重DNAのビスインターカレーションを可能にするために、2つのアクリジン発色団の間で必要なリンカーの最小長さに関する曖昧な結果が得られました。ここでは、非共有デュプレックス架橋によりD（cGTACG）2分子に結合した6炭素結合ビス（アクリジン-4-カルボキサミド）リガンドの解像度X線結晶構造1.7を報告します。非対称ユニットは、2つのCGステップのそれぞれにインターカレートされたアクリジン-4-カルボキサミド発色団を含む1つのDNAデュプレックスで構成されています。各リガンドの残りの半分は、対称性関連の方法で別のDNA分子に結合し、アルキルリンカーはマイナーな溝に通します。2つの結晶学的に独立したリガンド分子は、異なるサイドチェーン相互作用を採用し、同じDNA分子に結合したモノインターカレーターの半症状の状態とは対照的に、グアニンの主要な溝面でO6またはN7に水素結合を形成します。ここで説明する複合体は、小分子リガンドによるDNAの非共有架橋の最初の構造的証拠を提供し、DNAバイツ介入の以前のアッセイにおける6炭素リンクビスアクリジンの一貫性のない挙動の可能な説明を示唆しています。

Acridine-4-carboxamides form a class of known DNA mono-intercalating agents that exhibit cytotoxic activity against tumour cell lines due to their ability to inhibit topoisomerases. Previous studies of bis-acridine derivatives have yielded equivocal results regarding the minimum length of linker necessary between the two acridine chromophores to allow bis-intercalation of duplex DNA. We report here the 1.7 A resolution X-ray crystal structure of a six-carbon-linked bis(acridine-4-carboxamide) ligand bound to d(CGTACG)2 molecules by non-covalent duplex cross-linking. The asymmetric unit consists of one DNA duplex containing an intercalated acridine-4-carboxamide chromophore at each of the two CG steps. The other half of each ligand is bound to another DNA molecule in a symmetry-related manner, with the alkyl linker threading through the minor grooves. The two crystallographically independent ligand molecules adopt distinct side chain interactions, forming hydrogen bonds to either O6 or N7 on the major groove face of guanine, in contrast to the semi-disordered state of mono-intercalators bound to the same DNA molecule. The complex described here provides the first structural evidence for the non-covalent cross-linking of DNA by a small molecule ligand and suggests a possible explanation for the inconsistent behaviour of six-carbon linked bis-acridines in previous assays of DNA bis-intercalation.