その最終産物、グアニンヌクレオチドによるIMPデヒドロゲナーゼ遺伝子発現の調節

グアニンヌクレオチド生合成の速度制限酵素であるIMPデヒドロゲナーゼ（IMPDH）の調節を研究するために、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、またはIMPDH阻害剤マイコフェノール酸（MPA）の効果を調べました。mRNA。結果は、IMPDH遺伝子発現がグアニンリボヌクレオチドの細胞内レベルによって反比例して調節されることを示した。グアノシンによる治療は、細胞グアニンリボヌクレオチドのレベルを増加させ、その後、時間および用量依存的にIMPDH定常状態mRNAレベルを低下させることを示しました。逆に、MPA治療はグアニンリボヌクレオチドのレベルを低下させ、IMPDH mRNAレベルを増加させました。これらの効果は両方とも、グアノシンとMPAとの同時処理によって無効になる可能性があります。グアノシンによるIMPDH遺伝子発現のダウン調節またはMPAによるそのUP調節は、転写開始と細胞質の伸長またはmRNAの安定性の大きな変化によるものではなく、むしろ核のIMPDH mRNAのレベルの変化によるものでした。これらの結果は、IMPDH遺伝子発現が、グアニンリボヌクレオチドの細胞内レベルの変動に応じて、転写後の核イベントによって調節されることを示唆しています。

To study the regulation of IMP dehydrogenase (IMPDH), the rate-limiting enzyme of guanine nucleotide biosynthesis, we examined the effects of nucleosides, nucleotides, nucleotide analogs, or the IMPDH inhibitor mycophenolic acid (MPA) on the steady-state levels of IMPDH mRNA. The results indicated that IMPDH gene expression is regulated inversely by the intracellular level of guanine ribonucleotides. We have shown that treatment with guanosine increased the level of cellular guanine ribonucleotides and subsequently reduced IMPDH steady-state mRNA levels in a time- and dose-dependent manner. Conversely, MPA treatment diminished the level of guanine ribonucleotides and increased IMPDH mRNA levels. Both of these effects on the steady-state level of IMPDH mRNA could be negated by cotreatment with guanosine and MPA. The down regulation of IMPDH gene expression by guanosine or its up regulation by MPA was not due to major changes in transcriptional initiation and elongation or mRNA stability in the cytoplasm but rather was due to alterations in the levels of the IMPDH mRNA in the nucleus. These results suggest that IMPDH gene expression is regulated by a posttranscriptional, nuclear event in response to fluctuations in the intracellular level of guanine ribonucleotides.