薬物代謝酵素の内因性基質は、構成的生理学と薬物標的の反応性に影響を与える可能性がありますか？

薬物動態経路と薬物ターゲットからのゲノムデータの統合は、バイオインフォマティクスの新たな傾向ですが、薬物動態経路と薬物標的の明確な分離はありますか？また、薬理ゲノミクスデータセットを組み合わせる際に、薬物代謝酵素と受容体およびその他の分子薬標的との内因性基質の潜在的な相互作用を考慮すべきですか？これらの包括的な質問は、シトクロムP450（CYP）2D6、セロトニン、ドーパミントライアドの特定の薬理ゲノミックケーススタディを通じて説明します。重要なことに、CYP2D6は、5-メトキシインドレチルアミンO-デメチラーゼとしての触媒機能により、5-メトキシトリプタミンからのセロトニンの再生に寄与する可能性があります。さらに、セロトニン作動性ニューロンは、ドーパミン作動性神経伝達に関する調節フィードバックを提供します。したがって、薬物動態遺伝子としての役割とは無関係に、CYP2D6はセロトニン作動性およびドーパミン作動性神経生理学の調節を拡張する可能性があると仮定します。さらに、薬物動態と薬物標的に関する研究との間の現在の切断に対する生物医学におけるハイパー専門化の寄与、および臨床薬理学者、人間の遺伝学者、生命倫理学者、応用社会科学者の間の情報に基づいた対話を通じてこの重要なギャップを改善する可能性を反映します。

Integration of genomic data from pharmacokinetic pathways and drug targets is an emerging trend in bioinformatics, but is there a clear separation of pharmacokinetic pathways and drug targets? Should we also consider the potential interactions of endogenous substrates of drug-metabolizing enzymes with receptors and other molecular drug targets as we combine pharmacogenomic datasets? We discuss these overarching questions through a specific pharmacogenomic case study of the cytochrome P450 (CYP)2D6, serotonin and dopamine triad. Importantly, CYP2D6 may contribute to the regeneration of serotonin from 5-methoxytryptamine by virtue of its catalytic function as a 5-methoxyindolethylamine O-demethylase. Furthermore, serotonergic neurons provide a regulatory feedback on dopaminergic neurotransmission. Hence, we hypothesize that independent of its role as a pharmacokinetic gene, CYP2D6 may nuance the regulation of serotonergic and dopaminergic neurophysiology. Additionally, we reflect upon the contribution of hyperspecialization in biomedicine to the present disconnect between research on pharmacokinetics and drug targets, and the potential for remedying this important gap through informed dialogue among clinical pharmacologists, human geneticists, bioethicists and applied social scientists.