ヒドロキシリジン含有量の組織特異的変化とコラーゲンの架橋、およびリシルヒドロキシラーゼ1ノックアウトマウスのフィブリル形態の変化

リシルヒドロキシラーゼ1（LH1）のPLOD1遺伝子の標的不活性化を伴うマウスを生成しました。そのヒト変異は、筋肉の低陽圧、関節の緩和性、およびキフォスコリアス症を特徴とする（Eds Via）経由のEhlers-Danlos症候群を引き起こします。plod1（ - / - ）マウスは弛緩しており、歩行異常があります。それらの約15％は、大動脈破裂と破裂していないPlod1（ - / - ）大動脈の平滑筋細胞のために死亡しました。大動脈は変性の変化を示しました。Plod1（ - / - ）大動脈および皮膚のコラーゲンフィブリルは異常な形態を持っていました。Plod1（ - / - ）皮膚および大動脈サンプルのLH活性レベルは、野生型の35〜45％でした。ヒドロキシリジンの含有量は、すべてのPlod1（ - / - ）組織で減少しました。これは、皮膚の野生型の22％から大腿骨および肺の75および86％まで減少しました。同様に、ヒドロキシリジルピリジノリンの架橋は、すべてのPLOD1（ - / - ）組織の減少を示し、大動脈および角膜の野生型から33％から大腿骨と腱の47および59％、リシルピリジノールは増加しました。Plod1（ - / - ）コラーゲンとその架橋に見られるヒドロキシリジンは、他の2つのLHアイソザイムによって明らかに合成されました。皮膚以外の組織を介してEDSの異常に関するデータはほとんどありません。Plod1（ - / - ）マウスは、LH1活性の欠如の組織特異的結果の体系的な分析のためのin vivoモデルを提供し、筋肉機能における結合組織の役割と、細胞外マトリックスの適切なアセンブリ。

We have generated mice with targeted inactivation of the Plod1 gene for lysyl hydroxylase 1 (LH1). Its human mutations cause Ehlers-Danlos syndrome VIA (EDS VIA) characterized by muscular hypotonia, joint laxity, and kyphoscoliosis. The Plod1(-/-) mice are flaccid and have gait abnormalities. About 15% of them died because of aortic rupture and smooth muscle cells in non-ruptured Plod1(-/-) aortas showed degenerative changes. Collagen fibrils in the Plod1(-/-) aorta and skin had an abnormal morphology. The LH activity level in the Plod1(-/-) skin and aorta samples was 35-45% of that in the wild type. The hydroxylysine content was decreased in all the Plod1(-/-) tissues, ranging from 22% of that in the wild type in the skin to 75 and 86% in the femur and lung. The hydroxylysylpyridinoline crosslinks likewise showed decreases in all the Plod1(-/-) tissues, ranging from 28 and 33% of that in the wild type in the aorta and cornea to 47 and 59% in femur and tendon, while lysylpyridinolines were increased. The hydroxylysines found in the Plod1(-/-) collagens and their cross-links were evidently synthesized by the other two LH isoenzymes. Few data are available on abnormalities in EDS VIA tissues other than the skin. Plod1(-/-) mice offer an in vivo model for systematic analysis of the tissue-specific consequences of the lack of LH1 activity and may also provide a tool for analyzing the roles of connective tissue in muscle function and the complex interactions occurring in the proper assembly of the extracellular matrix.