フルベストラント耐性乳がんにおけるHER2/NEUおよびHER3の役割

タモキシフェン耐性は、エストロゲン受容体アルファ（ERALPHA）陽性乳がんによく見られます。セカンドライン療法には、アロマターゼ阻害剤またはフルベストラントが含まれます。フルベストラントは、アチミスマウスのタモキシフェンで5年以上治療されたタモキシフェン刺激MCF-7異種移植片（MCF-7TAMLT）の17BETAエストラジオール誘導腫瘍の抑制を逆転させ、逆説的に刺激した成長を逆転させたことを以前に示しました。in vivoの生理学的エストラジオールと治療戦略の存在下でのフルベストラントによる成長の原因となるメカニズムを調査しました。結果は、エストラジオールのみが、MCF-7E2およびMCF-7TAMLT腫瘍で、エストロゲン応答性遺伝子、C-MYC、IGF-1、カテプシンD、およびPS2 mRNAの発現を増加させることを実証しました。タモキシフェンまたはフルベストラントは、両方の腫瘍モデルでこれらのmRNAのエストラジオール誘発性の増加を減少させました。しかし、チロシンリン酸化HER2/NEU、HER3、ホスホエクストラセルラル調節キナーゼ-1/2（ERK-1/2）、およびホスホグリコーゲンシンセターゼキナーゼ3アルファ（GSK3アルファ）およびベータタンパク質はMCF-7tamlT腫瘍で増加しました。エストラジオール、コントロール、またはタモキシフェンと比較したフルベストラント。Phospho-HER2/NEUは、MCF-7TAMLT腫瘍のHER3タンパク質と相互作用しました。HER2/NEUとHER3との機能的相互作用が、フルベストラント刺激MCF-7TAMLT腫瘍の成長に重要であるかどうかを判断するために、ペルツズマブ（HER2/Neu-HER3相互作用をブロックする抗体）をin vivo xenograft成長アッセイで使用しました。Fulvestrantで処理したMCF-7TAMLT異種移植片の成長のみが、ペルツズマブに反応して37.2％減少しました（P = 0.004）。ペルツズマブは、HER2/NEUタンパク質とHER3とHER3とFulvestrant刺激されたMCF-7TAMLT腫瘍の相互作用を特異的に減少させました。これらの結果は、タモキシフェンまたはフルベストラントによるMCF-7TAMLT腫瘍の成長が、4つのエストロゲン応答性遺伝子の誘導の欠如によって証明されるように、潜在的にエルファ転写活性に依存しないことを示唆しています。結果は、生理学的エストラジオールの存在下でフルベストラントで治療されたMCF-7TAMLT腫瘍の成長は、ペルツムブが部分的に阻害されたHER2/neu-HER3経路からのシグナル伝達の強化と、HER2/NEUのin vivoinのHER3との相互作用を介して部分的に媒介されることを示唆しました。。

Tamoxifen resistance is common for estrogen receptor alpha (ERalpha) positive breast cancer. Second-line therapies include aromatase inhibitors or fulvestrant. We have shown previously that fulvestrant reversed 17beta-estradiol-induced tumor regression of tamoxifen-stimulated MCF-7 xenografts (MCF-7TAMLT) treated for >5 years with tamoxifen in athymic mice and paradoxically stimulated growth. We investigated mechanisms responsible for growth by fulvestrant in the presence of physiologic estradiol and therapeutic strategies in vivo. The results demonstrated that only estradiol increased expression of the estrogen-responsive genes, c-myc, igf-1, cathepsin D, and pS2 mRNAs, in MCF-7E2 and MCF-7TAMLT tumors. Tamoxifen or fulvestrant decreased the estradiol-induced increase of these mRNAs in both tumor models. However, tyrosine-phosphorylated HER2/ neu, HER3, phospho-extracellular-regulated kinase-1/2 (ERK-1/2), and phospho-glycogen synthetase kinase 3alpha (GSK3alpha) and beta proteins were increased in MCF-7TAMLT tumors treated with fulvestrant compared to estradiol, control, or tamoxifen. Phospho-HER2/neu interacted with HER3 protein in MCF-7TAMLT tumors. In order to determine whether the functional interaction of HER2/neu with HER3 is critical for growth of fulvestrant-stimulated MCF-7TAMLT tumors, pertuzumab (an antibody that blocks HER2/neu-HER3 interaction) was used in an in vivo xenograft growth assay. Only growth of fulvestrant-treated MCF-7TAMLT xenografts was decreased significantly by 37.2% in response to pertuzumab (P=0.004). Pertuzumab specifically decreased the interaction of HER2/neu protein with HER3 in fulvestrant-stimulated MCF-7TAMLT tumors. These results suggested growth of MCF-7TAMLT tumors by tamoxifen or fulvestrant is potentially independent of ERalpha transcriptional activity as evidenced by lack of induction of four estrogen-responsive genes. The results suggested that growth of MCF-7TAMLT tumors treated with fulvestrant in the presence of physiologic estradiol is in part mediated through enhanced signaling from the HER2/neu-HER3 pathway as pertuzumab partially inhibited growth and the interaction of HER2/neu with HER3 in vivo.