mecp2-/yノックアウトマウスにおける吸入後活動の制御障害に関連する呼吸機能障害

Rett症候群（RTT）は、X結合メチル-CPG結合タンパク質2遺伝子（MECP2）の変異によって引き起こされる先天性神経発達障害です。精神遅滞に加えて、ほとんどの患者は生命を脅かす可能性のある呼吸不整脈に苦しんでいます。その病態生理学を研究するために、Mecp2-/Yノックアウト（KO）およびC57BL/6J野生型マウスの呼吸表現型の比較分析を実行しました。同時に、胸腔および遠心性の迷走神経活動を記録して、呼吸の運動パターンを分析し、インスピレーション、吸入後、および後期の満了を区別しました。我々の結果は、KOマウスのin vivo測定から報告されたものとRTT患者で見られるものと同様のKO製剤の呼吸障害を明らかにしました。主な発見は、KOマウスの非常に多様な吸入後活動であり、呼吸不整脈と密接に相関して、邪魔されていない制御条件下でさえ繰り返しの無呼吸につながりました。KO製剤における診察後の吸入活動の橋および末梢感覚調節の分析により、：（i）ポンチンkölliker-fuse核のグルタミン酸誘発性活性化後の吸入後活性の強化に関連する長期apnoeas。（ii）繰り返しの無呼吸と反射性迷走神経刺激に応じた反射脱感作の欠如。浸透後の障害のあるネットワークおよび感覚媒介シナプス制御は、MECP2-/Y KOの製剤に重度の呼吸障害を誘発すると結論付けています。喉頭内転因子の制御にはポストインスピレーションが特に重要であるため、この発見は、apnoeas、音声の喪失、呼吸および嚥下の弱い協調など、RTT患者の気道上の気道関連の臨床的問題を説明するかもしれません。

Rett syndrome (RTT) is an inborn neurodevelopmental disorder caused by mutations in the X-linked methyl-CpG binding protein 2 gene (MECP2). Besides mental retardation, most patients suffer from potentially life-threatening breathing arrhythmia. To study its pathophysiology, we performed comparative analyses of the breathing phenotype of Mecp2-/y knockout (KO) and C57BL/6J wild-type mice using the perfused working heart-brainstem preparation (WHBP). We simultaneously recorded phrenic and efferent vagal nerve activities to analyse the motor pattern of respiration, discriminating between inspiration, postinspiration and late expiration. Our results revealed respiratory disturbances in KO preparations that were similar to those reported from in vivo measurements in KO mice and also to those seen in RTT patients. The main finding was a highly variable postinspiratory activity in KO mice that correlated closely with breathing arrhythmias leading to repetitive apnoeas even under undisturbed control conditions. Analysis of the pontine and peripheral sensory regulation of postinspiratory activity in KO preparations revealed: (i) prolonged apnoeas associated with enhanced postinspiratory activity after glutamate-induced activation of the pontine Kölliker-Fuse nucleus; and (ii) prolonged apnoeas and lack of reflex desensitization in response to repetitive vagal stimulations. We conclude that impaired network and sensory mediated synaptic control of postinspiration induces severe breathing dysfunctions in Mecp2-/y KO preparations. As postinspiration is particularly important for the control of laryngeal adductors, the finding might explain the upper airway-related clinical problems of patients with RTT such as apnoeas, loss of speech and weak coordination of breathing and swallowing.