新規高度に選択的なalpha2c-アドレンセプター拮抗薬JP-1302の薬理学的特性とCNS効果

背景と目的：Alpha2a-、Alpha2b-、およびAlpha2c-Adrenoceptor（AR）サブタイプの新規機能の薬理学的検証は、利用可能なリガンドの限られた特異性とサブタイプ選択性によって妨げられています。現在の研究では、新規の高度に選択的なα2C-アドレナプロセプター拮抗薬JP-1302（Acridin-9-Ill- [4-（4-メチルピペラジン-1-イル） - フェニル]アミン）について説明しています。 実験的アプローチ：JP-1302のAlpha2c-AR特異性を実証するために、標準的なin vitro結合および拮抗作用アッセイが採用されました。さらに、JP-1302は強制水泳テスト（FST）でテストされ、驚異的な反射（PPI）モデルのプリプルス阻害は、遺伝的に変化したalpha2C-アドレナリン受容器を持つマウスは、以前にこれらのテストで異なる反応性を示すことが示されているため野生型コントロール。 主要な結果：JP-1302は、それぞれヒトAlpha2a-、alpha2b-、およびalpha2c-adrenoceptorサブタイプで1,500、2,200、16 nmの拮抗作用（KB値）を示しました。JP-1302は、抗うつ薬および抗精神病薬様効果を生成しました。つまり、FSTの不動性を効果的に低下させ、フェンシシン誘発PPI欠損を逆転させました。alpha2-subtype非選択的拮抗薬アティパメゾールとは異なり、JP-1302はα2誘発性鎮静剤（自然運動活性の阻害として測定）、アルファアゴニスト誘発性微小症、またはvas deermerensensentionsの阻害に拮抗することができませんでした。一般に、alpha2a-アドレナコセプターサブタイプに起因する効果。JP-1302とは対照的に、AtipamezoleはPCP誘発予備阻害障害に敵対しませんでした。 結論と意味：結果は、alpha2c-アドレナリン受容体の特定の拮抗作用が神経精神障害の治療のための新しいメカニズムとして治療的可能性を持っている可能性があるという仮説をさらにサポートしています。

BACKGROUND AND PURPOSE: Pharmacological validation of novel functions for the alpha2A-, alpha2B-, and alpha2C-adrenoceptor (AR) subtypes has been hampered by the limited specificity and subtype-selectivity of available ligands. The current study describes a novel highly selective alpha2C-adrenoceptor antagonist, JP-1302 (acridin-9-yl-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenyl]amine). EXPERIMENTAL APPROACH: Standard in vitro binding and antagonism assays were employed to demonstrate the alpha2C-AR specificity of JP-1302. In addition, JP-1302 was tested in the forced swimming test (FST) and the prepulse-inhibition of startle reflex (PPI) model because mice with genetically altered alpha2C-adrenoceptors have previously been shown to exhibit different reactivity in these tests when compared to wild-type controls. KEY RESULTS: JP-1302 displayed antagonism potencies (KB values) of 1,500, 2,200 and 16 nM at the human alpha2A-, alpha2B-, and alpha2C-adrenoceptor subtypes, respectively. JP-1302 produced antidepressant and antipsychotic-like effects, i.e. it effectively reduced immobility in the FST and reversed the phencyclidine-induced PPI deficit. Unlike the alpha2-subtype non-selective antagonist atipamezole, JP-1302 was not able to antagonize alpha2-agonist-induced sedation (measured as inhibition of spontaneous locomotor activity), hypothermia, alpha2-agonist-induced mydriasis or inhibition of vas deferens contractions, effects that have been generally attributed to the alpha2A-adrenoceptor subtype. In contrast to JP-1302, atipamezole did not antagonize the PCP-induced prepulse-inhibition deficit. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: The results provide further support for the hypothesis that specific antagonism of the alpha2C-adrenoceptor may have therapeutic potential as a novel mechanism for the treatment of neuropsychiatric disorders.