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Journal of medicinal chemistry2007Jan25Vol.50issue(2)

( - ) - 4-アミノ-2-チアビシクロ - [310]ヘキサン-4,6-ジカルボン酸塩のS-酸化バリアントの合成および代謝性グルタミン酸受容体活性:MGLU2/3受容体の強力、選択的、および経口バイオ利用可能なアゴニストの同定

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文献タイプ:
  • Journal Article
概要
Abstract

( - )-4-アミノ-2-チアビシクロ - [3.1.0]ヘキサン-4,6-ジカルボン酸(Ly389795、( - )-3)は、代謝性グルタミン酸受容体2(MGLU2)および3の非常に強力で選択的なアゴニストです。(mglu3)。進行中の研究プログラムの一環として、( - ) - 3、化合物( - ) - 10、(+) - 11(LY404040)、および( - )-12(LY404039)のS酸化バリアントを準備しました。これらの各キラル異性環境アミノ酸は、MGLU2/3受容体拮抗薬3H-2S-2-アミノ-2-(1S、2S-2-カルボキシ系系プロップ-1-イル)-3-(Xanth-9-Ill)の特異的結合を変位させました。組換えヒトmGlu2またはMGlu3を発現する膜からのプロパノ酸(3H-LY341495)は、これらの受容体サブタイプを発現する細胞の強力なアゴニストとして作用しました。これらの誘導体の中で最も強力なドッキング(+)-11は、MGLU2への(+)-11のスルホキシド酸素間の追加のH結合相互作用の可能性を明らかにしました。ラットのMGLU活性エナンチオマー(+)-11および( - )-12の薬物動態分析は、それぞれが経口投与後によく吸収されることを示しました。MGLU2/3アゴニストの効力および薬物動態特性と一致して、(+)-11および( - )-12は、無形抗精神病薬の可能性を示す用量依存的に、フェンシークリジン誘発歩歩をブロックしました。

( - )-4-アミノ-2-チアビシクロ - [3.1.0]ヘキサン-4,6-ジカルボン酸(Ly389795、( - )-3)は、代謝性グルタミン酸受容体2(MGLU2)および3の非常に強力で選択的なアゴニストです。(mglu3)。進行中の研究プログラムの一環として、( - ) - 3、化合物( - ) - 10、(+) - 11(LY404040)、および( - )-12(LY404039)のS酸化バリアントを準備しました。これらの各キラル異性環境アミノ酸は、MGLU2/3受容体拮抗薬3H-2S-2-アミノ-2-(1S、2S-2-カルボキシ系系プロップ-1-イル)-3-(Xanth-9-Ill)の特異的結合を変位させました。組換えヒトmGlu2またはMGlu3を発現する膜からのプロパノ酸(3H-LY341495)は、これらの受容体サブタイプを発現する細胞の強力なアゴニストとして作用しました。これらの誘導体の中で最も強力なドッキング(+)-11は、MGLU2への(+)-11のスルホキシド酸素間の追加のH結合相互作用の可能性を明らかにしました。ラットのMGLU活性エナンチオマー(+)-11および( - )-12の薬物動態分析は、それぞれが経口投与後によく吸収されることを示しました。MGLU2/3アゴニストの効力および薬物動態特性と一致して、(+)-11および( - )-12は、無形抗精神病薬の可能性を示す用量依存的に、フェンシークリジン誘発歩歩をブロックしました。

(-)-4-Amino-2-thiabicyclo-[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylate (LY389795, (-)-3) is a highly potent and selective agonist of metabotropic glutamate receptors 2 (mGlu2) and 3 (mGlu3). As part of our ongoing research program, we have prepared S-oxidized variants of (-)-3, compounds (-)-10, (+)-11 (LY404040), and (-)-12 (LY404039). Each of these chiral heterobicyclic amino acids displaced specific binding of the mGlu2/3 receptor antagonist 3H-2S-2-amino-2-(1S,2S-2-carboxycycloprop-1-yl)-3-(xanth-9-yl)propanoic acid (3H-LY341495) from membranes expressing recombinant human mGlu2 or mGlu3 and acted as potent agonists in cells expressing these receptor subtypes. Docking of the most potent of these derivatives, (+)-11, to mGlu2 revealed the possibility of an additional H-bond interaction between the sulfoxide oxygen of (+)-11 with tyrosine residue Y236. Pharmacokinetic analysis of mGlu active enantiomers (+)-11 and (-)-12 in rats showed each to be well absorbed following oral administration. Consistent with their mGlu2/3 agonist potency and pharmacokinetic properties, both (+)-11 and (-)-12 blocked phencyclidine-evoked ambulations in a dose-dependent manner, indicating their potential as nonclassical antipsychotic agents.

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