心不全を伴うラットの視床下部傍脳室核におけるシクロオキシゲナーゼ-2発現の増加：核因子カッパブの役割

心不全（HF）のラットにおいて、重要な心血管および自律神経中心である視床下部（PVN）である視床下部（PVN）の傍脳室核におけるサイトカイン媒介誘導の核因子カッパブ（NF-Kappab）の役割を調査しました。Sprague-Dawleyラットは、HFまたは偽手術を誘発するために冠動脈結紮を受けました。HFラットは、車両（水道水）、NF-Kappab阻害剤ピロリジンジチオカルバメート（1日あたり150 mg/kg）、またはミネラルコルチコイド拮抗薬エプラレノン（1日30 mg/kg）で6週間経口処理しました。このモデルの循環炎症誘発性サイトカインを減らす。偽手術と比較して、HFラットは、血漿中のアルドステロン、インターロイキン-1BETAおよびノルエピネフリンのレベルが高かった（P <0.05）脳脊髄液中のプロスタグランジンE2でした。PVNでは、NF-Kappab P50前駆体P105 mRNAが増加し、その阻害剤であるイカッパブのmRNAが減少しました（P <0.05）。PVNの血管周囲細胞では、シクロオキシゲナーゼ-2 mRNAおよびタンパク質発現が増加しました。ピロリジンジチオカルバメートとエプレレノンの両方が、PVNでイカッパブmRNAを増加させ、イカッパmRNAを増加させました（P <0.05）。どちらも、PVN、脳脊髄液プロスタグランジンE2、および血漿ノルエピネフリンのシクロオキシゲナーゼ-2 mRNAおよびタンパク質発現を減少させました（P <0.05）。エプラレノンは、ピロリジンジチオカルバメートではなく、血漿インターロイキン-1BETAを減少させました。ピロリジンジチオカルバメートとエプレレノンは、血漿アルドステロンに影響を与えませんでした。結果は、NF-Kappabの活性化が、HFラットのPVNにおけるシクロオキシゲナーゼ-2のサイトカイン媒介誘導の中間ステップであることを示唆しています。プロスタグランジンE2の視床下部ニューロンへのアクセスを強化することにより、このメカニズムはHFでの交感神経活動の増強に寄与する可能性があります。

We investigated the role of nuclear factor kappaB (NF-kappaB) in the cytokine-mediated induction of cyclooxygenase-2 activity in the paraventricular nucleus of hypothalamus (PVN), a critical cardiovascular and autonomic center, in rats with heart failure (HF). Sprague-Dawley rats underwent coronary artery ligation to induce HF or sham surgery. HF rats were treated orally for 6 weeks with vehicle (tap water), the NF-kappaB inhibitor pyrrolidine dithiocarbamate (150 mg/kg per day), or the mineralocorticoid receptor antagonist eplerenone (30 mg/kg per day), which has been shown to reduce circulating proinflammatory cytokines in this model. Compared with sham surgery, HF rats had higher (P<0.05) levels of aldosterone, interleukin-1beta and norepinephrine in plasma and prostaglandin E2 in cerebrospinal fluid. In the PVN, NF-kappaB p50 precursor p105 mRNA increased, and mRNA for its inhibitor, IkappaB, decreased (P<0.05). Cyclooxygenase-2 mRNA and protein expression was increased in perivascular cells of the PVN. Both pyrrolidine dithiocarbamate and eplerenone reduced (P<0.05) p105 mRNA and increased IkappaB mRNA in PVN. Both also reduced (P<0.05) cyclooxygenase-2 mRNA and protein expression in PVN, cerebrospinal fluid prostaglandin E2, and plasma norepinephrine. Eplerenone, but not pyrrolidine dithiocarbamate, reduced plasma interleukin-1beta. Pyrrolidine dithiocarbamate and eplerenone had no effect on plasma aldosterone. The results suggest that activation of NF-kappaB is an intermediary step in cytokine-mediated induction of cyclooxygenase-2 in the PVN of HF rats. By enhancing access of prostaglandin E2 to hypothalamic neurons, this mechanism may contribute to augmented sympathetic nerve activity in HF.