CYP3A5、CYP2D6、SULT1A1、UGT2B15、および乳がんの閉経後患者におけるタモキシフェン反応の遺伝的変異体

はじめに：タモキシフェン療法は、再発のリスクを減らし、乳がんのエストロゲン受容体陽性患者の生存を延長します。ほとんどの患者がタモキシフェンの恩恵を受けたとしても、多くの乳房腫瘍は反応に失敗するか、耐性になります。タモキシフェンは多型酵素によって広範囲に代謝されるため、耐性の根底にある提案されたメカニズムは代謝が変化します。本研究では、シトクロムP450 3A5 CYP3A5（ *3）、CYP2D6（ *4）、スルホトランスフェラーゼ1A1（SULT1A1; *2）、およびUDP-グルクロノシルトランフェイゼ2B15（UGT2B15（UGT2B15）の機能的多型の予後および/または予測値を調査しました。）乳がんのタモキシフェン治療患者。 方法：全部で、乳がんの677人のタモキシフェン治療後閉経後患者であり、そのうち238が2年または5年のタモキシフェンに無作為化され、制限フラグメント長多型またはPCRが変性高性能液体クロマトグラフィーを備えたPCRを使用して遺伝子型にされました。 結果：総人口で行われた予後評価は、CYP2D6*4のホモ接合患者の著しく良い病気のない生存を明らかにしました。CYP3A5の場合、SULT1A1およびUGT2B15の場合、予後の有意性は観察されませんでした。ランダム化グループでは、CYP3A5の場合、 *3対立遺伝子のホモ接合キャリアは、タモキシフェンで2年間治療すると再発のリスクが高くなる傾向があることがわかりましたが、これは統計的に有意ではありませんでした（ハザード比（HR）= 2.84、95％信頼区間（CI）= 0.68〜11.99、p = 0.15）。5年間のタモキシフェンに無作為化されたグループでは、生存パターンはCYP3A5*3-ホモ接合患者の間で大幅に改善された再発の生存（RFS）にシフトしました（HR = 0.20、95％CI = 0.07から0.55、P = 0.002）。CYP2D6、SULT1A1、またはUGT2B15の治療期間と遺伝子型の間に信頼できる違いは見られませんでした。CYP3A5*3ホモ接合体の長期にわたるタモキシフェン治療による有意に改善されたRFSは、多変量COXモデル（HR = 0.13、CI = 0.02〜0.86、P = 0.03）でも見られましたが、CYP2D6、SULT1A1およびUGT2B15に違いは見られませんでした。 結論：タモキシフェンの代謝は複雑であり、耐性の原因となるメカニズムは単一の多型によって説明される可能性は低い。代わりに、それはいくつかのメカニズムの組み合わせです。しかし、現在のデータは、CYP3A5の遺伝的変異がタモキシフェン療法に対する反応を予測する可能性があることを示唆しています。

INTRODUCTION: Tamoxifen therapy reduces the risk of recurrence and prolongs the survival of oestrogen-receptor-positive patients with breast cancer. Even if most patients benefit from tamoxifen, many breast tumours either fail to respond or become resistant. Because tamoxifen is extensively metabolised by polymorphic enzymes, one proposed mechanism underlying the resistance is altered metabolism. In the present study we investigated the prognostic and/or predictive value of functional polymorphisms in cytochrome P450 3A5 CYP3A5 (*3), CYP2D6 (*4), sulphotransferase 1A1 (SULT1A1; *2) and UDP-glucuronosyltransferase 2B15 (UGT2B15; *2) in tamoxifen-treated patients with breast cancer. METHODS: In all, 677 tamoxifen-treated postmenopausal patients with breast cancer, of whom 238 were randomised to either 2 or 5 years of tamoxifen, were genotyped by using PCR with restriction fragment length polymorphism or PCR with denaturing high-performance liquid chromatography. RESULTS: The prognostic evaluation performed in the total population revealed a significantly better disease-free survival in patients homozygous for CYP2D6*4. For CYP3A5, SULT1A1 and UGT2B15 no prognostic significance was observed. In the randomised group we found that for CYP3A5, homozygous carriers of the *3 allele tended to have an increased risk of recurrence when treated for 2 years with tamoxifen, although this was not statistically significant (hazard ratio (HR) = 2.84, 95% confidence interval (CI) = 0.68 to 11.99, P = 0.15). In the group randomised to 5 years' tamoxifen the survival pattern shifted towards a significantly improved recurrence-free survival (RFS) among CYP3A5*3-homozygous patients (HR = 0.20, 95% CI = 0.07 to 0.55, P = 0.002). No reliable differences could be seen between treatment duration and the genotypes of CYP2D6, SULT1A1 or UGT2B15. The significantly improved RFS with prolonged tamoxifen treatment in CYP3A5*3 homozygotes was also seen in a multivariate Cox model (HR = 0.13, CI = 0.02 to 0.86, P = 0.03), whereas no differences could be seen for CYP2D6, SULT1A1 and UGT2B15. CONCLUSION: The metabolism of tamoxifen is complex and the mechanisms responsible for the resistance are unlikely to be explained by a single polymorphism; instead it is a combination of several mechanisms. However, the present data suggest that genetic variation in CYP3A5 may predict response to tamoxifen therapy.