リゾホスファチジン酸は、インターロイキン-13（IL-13）受容体α2発現を誘導し、原発性ヒト気管支上皮細胞でIL-13シグナル伝達を阻害します

TH2サイトカインであるインターロイキン-13（IL-13）は、IL-13受容体α1（IL-13RALPHA1）およびIL-4受容体α（IL-4RALPHA）を介した気管支喘息の病因において極めて重要な役割を果たします。最近の研究では、IL-13のデコイ受容体、つまりIL-13Ralpha2がIL-13シグナル伝達と機能を緩和することが示されています。この研究は、ヒト気管支上皮細胞（HBEPC）の原発性培養におけるリゾホスファチジン酸（LPA）によるIL-13RALPHA2産生および放出およびIL-13依存性シグナル伝達の調節の証拠を提供します。Imedependent FashionでのHBEPCのLPA処理により、IL-13RALPHA1およびIL-4RALPHAのmRNAレベルを変化させることなく、IL-13RALPHA2遺伝子発現が増加しました。百日咳毒素（100 ng/mL、4時間）またはC-Jun小干渉RNAまたはJNKの阻害剤のトランスフェクションによる前処理またはLPA誘発性IL-13RALPHA2遺伝子の発現と可溶性IL-13RALPHA2の分泌。ホスホリパーゼD（PLD）1または2の触媒的に不活性変異体の過剰発現LPA誘発性IL-13RALPHA2遺伝子発現とタンパク質分泌、およびJNKのリン酸化。HBEPCを1 microM LPAで6時間減衰させた場合、IL-13を減衰させたが、IL-4誘発性リン酸化をSTAT6で減衰させた。IL-13RALPHA2のHBEPCSの小さな干渉RNAによるトランスフェクションは、STAT6のIL-13誘導リン酸化に対するLPAの効果をブロックしました。さらに、LPA（1 microM、6時間）による前処理は、IL-13誘導エオタキシン-1およびSOCS-1遺伝子発現を減衰させました。これらの結果は、LPAがIL-13RALPHA2の発現を誘導し、PLDおよびJNK/AP-1シグナル伝達を介して放出され、LPAによる前処理がHBEPCでIL-13シグナル伝達をダウンレギュレートすることを示しています。私たちのデータは、気道炎症とリモデリングに生理学的に関連する可能性のあるIL-13RALPHA2およびIL-13シグナル伝達の調節の新しいメカニズムを示唆しています。

Interleukin-13 (IL-13), a Th2 cytokine, plays a pivotal role in pathogenesis of bronchial asthma via IL-13 receptor alpha1 (IL-13Ralpha1) and IL-4 receptor alpha (IL-4Ralpha). Recent studies show that a decoy receptor for IL-13, namely IL-13Ralpha2, mitigates IL-13 signaling and function. This study provides evidence for regulation of IL-13Ralpha2 production and release and IL-13-dependent signaling by lysophosphatidic acid (LPA) in primary cultures of human bronchial epithelial cells (HBEpCs). LPA treatment of HBEpCs in at imedependent fashion increased IL-13Ralpha2 gene expression without altering the mRNA levels of IL-13Ralpha1 and IL-4Ralpha. Pretreatment with pertussis toxin (100 ng/ml, 4 h) or transfection of c-Jun small interference RNA or an inhibitor of JNK attenuated LPA-induced IL-13Ralpha2 gene expression and secretion of soluble IL-13Ralpha2. Overexpression of catalytically inactive mutants of phospholipase D (PLD) 1 or 2 attenuated LPA-induced IL-13Ralpha2 gene expression and protein secretion as well as phosphorylation of JNK. Pretreatment of HBEpCs with 1 microM LPA for 6 h attenuated IL-13-but not IL-4-induced phosphorylation of STAT6. Transfection of HBEpCs with IL-13Ralpha2 small interference RNA blocked the effect of LPA on IL-13-induced phosphorylation of STAT6. Furthermore, pretreatment with LPA (1 microM, 6 h) attenuated IL-13-induced eotaxin-1 and SOCS-1 gene expression. These results demonstrate that LPA induces IL-13Ralpha2 expression and release via PLD and JNK/AP-1 signal transduction and that pretreatment with LPA down-regulates IL-13 signaling in HBEpCs. Our data suggest a novel mechanism of regulation of IL-13Ralpha2 and IL-13 signaling that may be of physiological relevance to airway inflammation and remodeling.