Znf143はp73と相互作用し、DNA修復遺伝子の転写調節を通じてシスプラチン耐性に関与しています

Zinc-finger Protein 143（Znf143）は、セレノシスチルtRNA転写に関与するアフリカツメガエル転写活性化因子STAFのヒトホモログです。我々は、ZnF143発現がDNA損傷剤による治療によって誘導され、シスプラチン修飾DNAに優先的に結合することを以前に示しました。この研究では、ZNF143の潜在的な機能が調査されました。ZNF143は、シスプラチン耐性細胞で過剰発現しました。前立腺癌のZNF143ノックダウンは、シスプラチン、オキサリプラチン、エトポシド、ビンクリスチンの感度の増加を引き起こしました。また、ZNF143は腫瘍抑制遺伝子産物P73に関連しているが、p53には関連していないことも示しました。P73は、Znf143のZnf143結合部位とシスプラチン修飾DNAの両方への結合を刺激し、Znf143の機能を調節することができます。Rad51とFLAPエンドヌクレアーゼ-1の両方がZnF143の標的遺伝子であり、シスプラチン耐性細胞で過剰発現しているという直接的な証拠を提供します。まとめると、これらの実験は、Znf143、p73、Znf143の標的遺伝子の相互作用がDNA修復遺伝子発現とシスプラチン耐性に関与していることを示しています。

Zinc-finger protein 143 (ZNF143) is a human homolog of Xenopus transcriptional activator staf that is involved in selenocystyl tRNA transcription. We previously showed that ZNF143 expression is induced by treatment with DNA-damaging agents and that it preferentially binds to cisplatin-modified DNA. In this study, the potential function of ZNF143 was investigated. ZNF143 was overexpressed in cisplatin-resistant cells. ZNF143 knockdown in prostate cancer caused increased sensitivity for cisplatin, but not for oxaliplatin, etoposide and vincristine. We also showed that ZNF143 is associated with tumor suppressor gene product p73 but not with p53. p73 could stimulate the binding of ZNF143 to both ZNF143 binding site and cisplatin-modified DNA, and modulate the function of ZNF143. We provide a direct evidence that both Rad51 and flap endonuclease-1 are target genes of ZNF143 and overexpressed in cisplatin-resistant cells. Taken together, these experiments demonstrate that an interplay of ZNF143, p73 and ZNF143 target genes is involved in DNA repair gene expression and cisplatin resistance.