PTENの減衰は、腎臓がん細胞におけるP21の安定性とサイトゾル局在化を増加させる：アポトーシス耐性の潜在的なメカニズム

背景：PTEN（染色体TENで削除されたホスファターゼとテンシンホモログ）腫瘍抑制遺伝子は、多種多様な固形腫瘍で頻繁に変異または削除されます。これらの癌は、一般に、野生型PTENを持っているものよりも攻撃的で治療が困難です。PTENはホスホイノシチド-3キナーゼシグナル伝達経路の上流にありますが、腫瘍の生存に対するその効果を媒介するメカニズムは不完全に理解されたままです。腎細胞癌（RCC）は、頻繁な治療不全（転移症例では約90％）に関連しており、これらの腫瘍にはしばしばPTEN異常が含まれています。 結果：野生型PTENを含むACHN細胞株を使用して、RNA干渉を使用して安定したPTENノックダウンRCC細胞株を生成しました。次に、このPTENノックダウン細胞株を使用して、PTENの減衰がシスプラチン誘発アポトーシスに対する耐性を増加させることを示します。これは、サイクリンキナーゼ阻害剤P21のレベルの増加に関連する所見です。p21のレベルの上昇は、タンパク質の安定化に起因し、それらはホスホイノシチド-3キナーゼとAktの活性に依存しています。より具体的には、P21の蓄積はサイトゾルコンパートメントで優先的に発生し、これは細胞周期の進行とアポトーシスに対する耐性の両方に寄与する可能性があります。 結論：P21はDNA損傷後の修復とアポトーシスの間の決定点を調節するため、我々のデータは、PTENが化学療法を逃れるためにPTEN欠損腫瘍が使用するメカニズムでP21が重要な役割を果たすことを示唆しています。これにより、P21減衰器を化学療法感作として使用する可能性が高まります。これは、研究所で積極的な継続的な調査を行っている領域です。

BACKGROUND: The PTEN (Phosphatase and Tensin homolog deleted on chromosome Ten) tumor suppressor gene is frequently mutated or deleted in a wide variety of solid tumors, and these cancers are generally more aggressive and difficult to treat than those possessing wild type PTEN. While PTEN lies upstream of the phosphoinositide-3 kinase signaling pathway, the mechanisms that mediate its effects on tumor survival remain incompletely understood. Renal cell carcinoma (RCC) is associated with frequent treatment failures (approximately 90% in metastatic cases), and these tumors frequently contain PTEN abnormalities. RESULTS: Using the ACHN cell line containing wild type PTEN, we generated a stable PTEN knockdown RCC cell line using RNA interference. We then used this PTEN knockdown cell line to show that PTEN attenuation increases resistance to cisplatin-induced apoptosis, a finding associated with increased levels of the cyclin kinase inhibitor p21. Elevated levels of p21 result from stabilization of the protein, and they are dependent on the activities of phosphoinositide-3 kinase and Akt. More specifically, the accumulation of p21 occurs preferentially in the cytosolic compartment, which likely contributes to both cell cycle progression and resistance to apoptosis. CONCLUSION: Since p21 regulates a decision point between repair and apoptosis after DNA damage, our data suggest that p21 plays a key role in mechanisms used by PTEN-deficient tumors to escape chemotherapy. This in turn raises the possibility to use p21 attenuators as chemotherapy sensitizers, an area under active continuing investigation in our laboratories.