細胞骨格タンパク質は、ショウジョウバエにおける変異タウ誘発性神経変性のモジュレーターです

アルツハイマー病や前頭側頭症の認知症、および染色体17（FTDP-17）に関連するパーキンソニズムを含むタウパシーは、異常なリン酸化TAUの存在する神経変性障害のグループです。タウは、微小管の集合と安定化に関与するニューロン微小管関連タンパク質です。現在、タウを介した細胞毒性の根底にある分子メカニズムはとらえどころのないままです。タウ神経毒性の決定因子に対処するために、最初にショウジョウバエのFTDP-17（Tau V337M）に関連するヒトTauの変異型の過剰発現に起因する細胞変化を特徴づけました。ショウジョウバエ幼虫運動ニューロンにおけるタウV337Mの過剰発現は、シナプス前神経端子での微小管ネットワークの破壊と神経筋接合の形態学的特徴の変化を誘発することがわかりました。第二に、TAU V337Mを介した粗い眼の表現型の遺伝子修飾子を特定するために、マイセキシPressionスクリーンを実行しました。1250の変異体ショウジョウバエ系統のスクリーニングにより、タウV337M誘発性神経変性の特定の修飾子として、細胞骨格、特にアクチンネットワークのいくつかの成分を特定することができました。さらに、画面で特定された多数のタウモジュレーターがシナプス機能の維持に関与していることがわかりました。まとめると、これらの発見は、シナプス前神経終末における微小管ネットワークの破壊が、タウv337M病理のシナプス機能障害につながる病理学的プロセスの初期のイベントを構成する可能性があることを示唆しています。

Tauopathies, including Alzheimer's disease and fronto-temporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17), are a group of neurodegenerative disorders characterized by the presence of intraneuronal filamentous inclusions of aberrantly phosphorylated-tau. Tau is a neuronal microtubule-associated protein involved in microtubule assembly and stabilization. Currently, the molecular mechanisms underlying tau-mediated cellular toxicity remain elusive. To address the determinants of tau neurotoxicity, we first characterized the cellular alterations resulting from the over-expression of a mutant form of human tau associated with FTDP-17 (tau V337M) in Drosophila. We found that the over-expression of tau V337M, in Drosophila larval motor neurons, induced disruption of the microtubular network at presynaptic nerve terminals and changes in neuromuscular junctions morphological features. Secondly, we performed a misexpression screen to identify genetic modifiers of the tau V337M-mediated rough eye phenotype. The screening of 1250 mutant Drosophila lines allowed us to identify several components of the cytoskeleton, and particularly from the actin network, as specific modifiers of tau V337M-induced neurodegeneration. Furthermore, we found that numerous tau modulators identified in our screen were involved in the maintenance of synaptic function. Taken together, these findings suggest that disruption of the microtubule network in presynaptic nerve terminals could constitute early events in the pathological process leading to synaptic dysfunction in tau V337M pathology.