カロリー制限されたケトジェニック食、悪性脳腫瘍の効果的な代替療法

背景：悪性脳腫瘍は、成人の罹患率と死亡率の主要な疾患として持続し、小児の癌死の2番目の主要な原因です。悪性脳腫瘍の多くの現在の治療法は、正常な脳細胞の健康と活力に悪影響を及ぼしながら効果的に標的とするため、長期管理を提供できません。代謝の柔軟性を欠いており、成長と生存のためのグルコースに大きく依存している脳腫瘍細胞とは対照的に、正常な脳細胞はグルコースとケトン体の両方をエネルギーに代謝することができます。この研究では、悪性マウス星状細胞腫（CT-2A）およびヒト悪性膠腫（U87-MG）の成長と血管性について、てんかんの子供のための新しい栄養的にバランスの取れた高脂肪/低炭水化物ケトン生成食であるケトカルの有効性を評価しました。 方法：成体マウスに悪性脳腫瘍を矯正的に移植し、ケトーカルにマウスに無制限の量または制限された量のいずれかでマウスに投与され、難治性てんかんの子供のためのメーカーの推奨によると総カロリー摂取量を減らしました。腫瘍の成長、血管性、およびマウスの生存に対するケトカルの影響は、無制限の高炭水化物標準食の影響と比較されました。 結果：制限された量で投与されたケトカルは、CT-2AおよびU87-MG腫瘍の脳内成長をそれぞれ約65％および35％減少させ、標準的な低脂肪を受けているコントロールグループのそれと比較して健康と生存を大幅に向上させました。/高炭水化物の食事。制限されたケトカルダイエットは、血漿ケトン体（ベータヒドロキシブチレート）レベルを上昇させながら、血漿グルコースレベルを低下させました。腫瘍の微小血管密度は、カロリーが制限されているケトカルグループの方が、カロリーに制限されていないコントロールグループよりも少なかった。さらに、ミトコンドリア酵素、ベータ - ヒドロキシブチレートデヒドロゲナーゼおよびサクシニルCoA：3-ケトシドCOAトランスフェラーゼの遺伝子発現は、これらの脳腫瘍がエネルギーのためにケトン体を代謝する能力を低下させることを示唆する反対側の正常脳よりも腫瘍の方が低かった。 結論：結果は、ケトカルが制限された量で投与された場合の実験マウスおよびヒト脳腫瘍に抗腫瘍および抗血管新生効果があることを示しています。脳がん管理に対するケトカルの治療効果は、主に総カロリー含有量の減少によるものであり、急速な腫瘍成長に必要な循環グルコースを減少させます。ケトン体の代謝の欠陥とともにエネルギーのグルコースへの依存性は、ケトン生成制限食または標準制限食のいずれかで脳腫瘍が最小限に伸びる理由を主に説明しています。ケトン体代謝の遺伝子は、カロリーが制限されている高脂肪/低炭水化物ケトン生成食で標的となる可能性のある脳腫瘍のスクリーニングに役立つはずです。この前臨床研究は、制限されたケトカルが安全で効果的な食事療法であり、悪性脳癌の代替治療オプションと見なされるべきであることを示しています。

BACKGROUND: Malignant brain cancer persists as a major disease of morbidity and mortality in adults and is the second leading cause of cancer death in children. Many current therapies for malignant brain tumors fail to provide long-term management because they ineffectively target tumor cells while negatively impacting the health and vitality of normal brain cells. In contrast to brain tumor cells, which lack metabolic flexibility and are largely dependent on glucose for growth and survival, normal brain cells can metabolize both glucose and ketone bodies for energy. This study evaluated the efficacy of KetoCal, a new nutritionally balanced high fat/low carbohydrate ketogenic diet for children with epilepsy, on the growth and vascularity of a malignant mouse astrocytoma (CT-2A) and a human malignant glioma (U87-MG). METHODS: Adult mice were implanted orthotopically with the malignant brain tumors and KetoCal was administered to the mice in either unrestricted amounts or in restricted amounts to reduce total caloric intake according to the manufacturers recommendation for children with refractory epilepsy. The effects KetoCal on tumor growth, vascularity, and mouse survival were compared with that of an unrestricted high carbohydrate standard diet. RESULTS: KetoCal administered in restricted amounts significantly decreased the intracerebral growth of the CT-2A and U87-MG tumors by about 65% and 35%, respectively, and significantly enhanced health and survival relative to that of the control groups receiving the standard low fat/high carbohydrate diet. The restricted KetoCal diet reduced plasma glucose levels while elevating plasma ketone body (beta-hydroxybutyrate) levels. Tumor microvessel density was less in the calorically restricted KetoCal groups than in the calorically unrestricted control groups. Moreover, gene expression for the mitochondrial enzymes, beta-hydroxybutyrate dehydrogenase and succinyl-CoA: 3-ketoacid CoA transferase, was lower in the tumors than in the contralateral normal brain suggesting that these brain tumors have reduced ability to metabolize ketone bodies for energy. CONCLUSION: The results indicate that KetoCal has anti-tumor and anti-angiogenic effects in experimental mouse and human brain tumors when administered in restricted amounts. The therapeutic effect of KetoCal for brain cancer management was due largely to the reduction of total caloric content, which reduces circulating glucose required for rapid tumor growth. A dependency on glucose for energy together with defects in ketone body metabolism largely account for why the brain tumors grow minimally on either a ketogenic-restricted diet or on a standard-restricted diet. Genes for ketone body metabolism should be useful for screening brain tumors that could be targeted with calorically restricted high fat/low carbohydrate ketogenic diets. This preclinical study indicates that restricted KetoCal is a safe and effective diet therapy and should be considered as an alternative therapeutic option for malignant brain cancer.