シスプラチン耐性における銅輸送体の役割

プラチナベースの抗腫瘍剤は、多くの人間の悪性腫瘍の治療に効果的でしたが、これらの薬剤の最終的な成功は、しばしば薬剤耐性の発達によって損なわれます。プラチナ薬に対する耐性に関連する1つのメカニズムは、薬物摂取障害、外向き輸送の強化、またはその両方により、細胞内蓄積の減少です。プラチナ薬を輸送するためのメカニズムは、メンテナンス銅の恒常性に関与するトランスポーターを輸入および輸出していることがこれらの薬物の輸送にも関与しているという最近の実証まで知られていませんでした。主要な銅の流入輸送体であるCtr1は、シスプラチンとその類似体、カルボプラチン、およびオキサリプラチンを輸送することを説得力を持って実証されています。証拠はまた、2つの銅排出トランスポーターATP7AとATP7Bがシスプラチンの流出を調節することを示唆しています。これらの観察は興味深いものです。なぜなら、シスプラチンと銅の無機生理学的化学についての従来の考え方はまったく異なるからです。したがって、これらのトランスポーターの根底にある機械的側面を理解することは非常に重要です。HCTR1、ATP7A、およびATP7B輸送銅イオンが広範囲に研究されているメカニズムは、これらのトランスポーターがプラチナベースの抗腫瘍剤をシャッフルするメカニズムについてほとんど知られていません。このレビューでは、銅輸送体のプラチナ薬物トランスポーター、これらのトランスポーターの構造的機能的および機械的側面、その発現を調節するメカニズム、および最終的にプラチナベースの薬物の有効性が改善される可能性のある将来の研究方向として、銅輸送体の同定について説明します。トランスポーターの活動の調節による癌化学療法。

Platinum-based antitumor agents have been effective in the treatments of many human malignancies but the ultimate success of these agents is often compromised by development of drug resistance. One mechanism associated with resistance to platinum drugs is reduced intracellular accumulation owing to impaired drug intake, enhanced outward transport, or both. Mechanisms for transporting platinum drugs were not known until recent demonstrations that import and export transporters involved in maintenance copper homeostasis are also involved in the transport of these drugs. Ctr1, the major copper influx transporter, has been convincingly demonstrated to transport cisplatin and its analogues, carboplatin, and oxaliplatin. Evidence also suggests that the two copper efflux transporters ATP7A and ATP7B regulate the efflux of cisplatin. These observations are intriguing, because conventional thinking of the inorganic physiologic chemistry of cisplatin and copper is quite different. Hence, understanding the underlying mechanistic aspects of these transporters is critically important. While the mechanisms by which hCtr1, ATP7A and ATP7B transport copper ions have been studied extensively, very little is known about the mechanisms by which these transporters shuffle platinum-based antitumor agents. This review discusses the identification of copper transporters as platinum drug transporters, the structural-functional and mechanistic aspects of these transporters, the mechanisms that regulate their expression, and future research directions that may eventually lead to improved efficacy of platinum-based-based drugs in cancer chemotherapy through modulation of their transporters' activities.