AZAおよびインドリジジンンアミノ酸残基を伴うカルシトニン遺伝子関連ペプチド類似体は、ヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド1受容体でのアンタゴニスト活性の立体配座要件を明らかにしています

カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗薬は、非インスリン依存性糖尿病、片頭痛、痛み、炎症などの疾患状態の治療と予防の可能性があります。CGRP拮抗作用の空間的要件についての洞察を得るために、強力なウンセペプチド拮抗薬[D31、P34、F35] CGRP27-37の立体構造を制限するために3つの戦略が採用されました。最初に、アザ - アミノ酸スキャンを実施し、10個のAZAペプチド類似体を合成し、生物活性について検査しました。第二に、（3S、6S、9S）-2-オキソ-3-アミノ - インドリジン-2-oneアミノ酸（I2AA）および（2S、6S、8S）-9-OXO-8-アミノ - インドリジン-9-オンアミノ酸（I9AA）は、両方とも31-32、32-33、33-34、および34-35の位置で導入されました。バックボーンの領域は、ターンを採用すると予想されます。最後に、C末端残基であるPhe35-Ala36-Phe37-NH2のバックボーンと側鎖の立体構造は、（2S、4R、6R、8S）-9-OXO-8-AMINO-4-フェニルを使用して検査されました。-indolizidin-9-Oneアミノ酸（4-PH-I9AA）は、拘束されたフェニルアラニン模倣物として。26の類似体によって示された構造活性の関係は、CGRP拮抗薬の設計に重要な立体構造要件を示しており、Gly33-Pro34を中心とするベータターンの重要性を強調しています。

Calcitonin gene-related peptide antagonists have potential for the treatment and prevention of disease states such as non-insulin-dependent diabetes mellitus, migraine headache, pain, and inflammation. To gain insight into the spatial requirements for CGRP antagonism, three strategies were employed to restrict the conformation of the potent undecapeptide antagonist, [D31,P34,F35]CGRP27-37. First, aza-amino acid scanning was performed, and ten aza-peptide analogues were synthesized and examined for biological activity. Second, (3S,6S,9S)-2-oxo-3-amino-indolizidin-2-one amino acid (I2aa) and (2S,6S,8S)-9-oxo-8-amino-indolizidin-9-one amino acid (I9aa) both were introduced at positions 31-32, 32-33, 33-34, and 34-35, regions of the backbone expected to adopt turns. Finally, the conformation of the backbone and side-chain of the C-terminal residue, Phe35-Ala36-Phe37-NH2, was explored employing (2S,4R,6R,8S)-9-oxo-8-amino-4-phenyl-indolizidin-9-one amino acid (4-Ph-I9aa) as a constrained phenylalanine mimic. The structure-activity relationships exhibited by our 26 analogues illustrate conformational requirements important for designing CGRP antagonists and highlight the importance of beta-turns centered at Gly33-Pro34 for potency.