慢性デュロキセチン治療は、BDNF転写産物の発現と神経栄養性タンパク質の細胞内局在に特定の変化を誘発します。

脳由来の神経栄養因子（BDNF）が気分障害に関連する可能性があり、長期にわたる抗うつ薬治療後の生合成の調節が臨床反応に必要な神経衰弱の変化に寄与する可能性があるという証拠が増えています。本研究では、ラット脳のBDNFに対する新規の抗うつ薬デュロキセチンの効果を調査しました。デュロキセチンは、両方の神経伝達物質システムのバランスのとれた効力により、他の抗うつ薬とは異なるセロトニン - ノルレピネフリン再取り込み阻害剤です。デュロキセチンによる慢性ではなく、急性ではないが、動物が最後の投与の1または24時間後に殺されたとき、前頭皮質でエクソンV BDNF mRNAレベルの堅牢な増加をもたらすことがわかりました。ニューロトロフィンの発現は、他の皮質下領域でも増加しましたが、海馬では増加しませんでした。また、前頭皮質におけるBDNFの発現の増加は、エクソンIおよびIIIのmRNAレベルの強化によって主に持続されるのに対し、エクソンIVの発現は減少したことがわかりました。さまざまな細胞内画分におけるタンパク質分析は、プロトタイプのSSRIフルオキセチンではなく、デュロキセチンによる慢性治療がサイトゾルの成熟BDNFを減少させることを示しましたが、粗シナプトソーム画分のレベルを著しく増加させました。我々のデータは、新規抗うつ薬デュロキセチンによる慢性治療が、BDNF mRNAとタンパク質の顕著なアップレギュレーションを生成するだけでなく、神経栄養生物の細胞内再分布にも影響を与える可能性があることを示唆しています。これらの変化は、うつ病の被験者に欠陥のあるシナプスの可塑性と認知機能を改善する可能性があります。

There is growing evidence that brain-derived neurotrophic factor (BDNF) can be relevant to mood disorders and that modulation of its biosynthesis following prolonged antidepressant treatment may contribute to neuroplastic changes required for clinical response. In the present study, we investigated the effects of the novel antidepressant duloxetine on BDNF in the rat brain. Duloxetine is a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor that differs from other antidepressants by virtue of its balanced potency on both neurotransmitter systems. We found that chronic, but not acute, treatment with duloxetine produces a robust increase of exon V BDNF mRNA levels in frontal cortex when the animals were killed 1 or 24 h after the last administration. The expression of the neurotrophin was also increased in other cortical subregions, but not in the hippocampus. We also found that the increased expression of BDNF in frontal cortex was mainly sustained by enhanced mRNA levels for exons I and III, whereas the expression of exon IV was reduced. Protein analysis in different subcellular fractions showed that chronic treatment with duloxetine, but not with the prototypical SSRI fluoxetine, reduced mature BDNF in the cytosol, but markedly increased its levels in the crude synaptosomal fraction. Our data suggest that chronic treatment with the novel antidepressant duloxetine not only produces a marked upregulation of BDNF mRNA and protein, but may also affect the subcellular redistribution of the neurotrophin. These changes might improve synaptic plasticity and cognitive function that are defective in depressed subjects.