DRP1を介したミトコンドリア分裂を阻害すると、アポトーシス中のシトクロムCの放出が選択的に防止されます

ほとんどの細胞死刺激は、カスパーゼの活性化を誘導してアポトーシスに続く他の補因子のミトコンドリア放出を引き起こします。アポトーシスは、大規模なミトコンドリアの断片化とクリスタのリモデリングにも関連しています。ミトコンドリア核分裂機構のタンパク質であるダイナミン関連タンパク質1（DRP1）は、アポトーシスミトコンドリアの断片化に関与することが報告されています。シトクロムC放出のメカニズムを説明するいくつかの理論が提案されています。DRP1を介したミトコンドリア核分裂の活性化に依存していることを示唆しています。ここでは、DRP1のダウンレギュレーションがミトコンドリアネットワークの断片化を阻害し、シトクロムCの放出を部分的に防止するが、カスパーゼ/直接IAPバインディングタンパク質の2番目のミトコンドリア由来活性化因子などの他のミトコンドリア因子の放出を防ぐことができないことを報告します。、OMI/HTRA2、アデニル酸キナーゼ2および難聴ジストニアペプチド/TIMM8A。シトクロムC放出の予防の説明は、DRP1を介したミトコンドリア核分裂を阻害すると、アポトーシス中にクリスタリモデリングと完全なシトクロムC放出を調節することが提案された可溶性OPA1のミトコンドリア放出を防ぐという観察によって提供されます。最後に、DRP1の遅延のダウンレギュレーションはアポトーシスを阻害しないことを観察し、ミトコンドリアの断片化はアポトーシスの前提条件ではないことを示唆しています。

Most cell death stimuli trigger the mitochondrial release of cytochrome c and other cofactors that induce caspase activation and ensuing apoptosis. Apoptosis is also associated with massive mitochondrial fragmentation and cristae remodeling. Dynamin-related protein 1 (Drp1), a protein of the mitochondrial fission machinery, has been reported to participate in apoptotic mitochondrial fragmentation. Several theories explaining the mechanisms of cytochrome c release have been proposed. One suggests that it relies on the activation of Drp1-mediated mitochondrial fission. Here, we report that downregulation of Drp1 inhibits fragmentation of the mitochondrial network and partially prevents the release of cytochrome c but fails to prevent the release of other mitochondrial factors such as second mitochondria-derived activator of caspase/direct IAP-binding protein with low pI, Omi/HtrA2, adenylate kinase 2 and deafness dystonia peptide/TIMM8a. An explanation for the prevention of cytochrome c release is provided by our observation that inhibiting Drp1-mediated mitochondrial fission prevents the mitochondrial release of soluble OPA1 that was proposed to regulate cristae remodeling and complete cytochrome c release during apoptosis. Finally, we observed that downregulation of Drp1 delays but does not inhibit apoptosis, suggesting that mitochondrial fragmentation is not a prerequisite for apoptosis.