グルタミン酸および統合失調症：フェンシクリジン、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体、ドーパミン - グルタミン酸相互作用

統合失調症は、世界中の人口の最大1％に影響を与える深刻な精神障害です。まだ、統合失調症の根底にある神経化学的メカニズムは不明のままです。これまで、統合失調症の最も広く考慮されている神経化学的仮説は、ドーパミン仮説であり、統合失調症の症状は、特に線条体脳領域における過剰なドーパミン作動性神経伝達に起因する可能性があると仮定し、前頭前野におけるドーパミン作動性の欠乏とともに。しかし、統合失調症の代替神経化学モデルは、一般にグルタミン酸作動性メカニズムと特にN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体を含む提案されています。統合失調症におけるグルタミン酸作動性メカニズムの潜在的な役割は、サイコトミメティック剤のフェンシッククリジン（PCP）とケタミンが、NMDA-type-thamate-Lescepsorsでの神経伝達をブロックすることにより、統合失調症のものと同様の精神病症状と神経認知障害を誘導するという観察に基づいて、約15年前に最初に提案されました。それ以来、統合失調症の病態生理学におけるNMDA低機能の役割を支持する重要な追加の証拠が蓄積されています。PCPおよびケタミンを用いた臨床課題研究により、NMDA拮抗薬誘発性症状と神経認知障害と統合失調症で観察された症状との間の類似の類似性が確認されており、NMDA機能障害が鎖骨および前頭頭の脳領域における二次ドーパミン作動性機能障害をもたらす可能性があることを示唆しています。ドーパミン作動薬と比較して、NMDA拮抗薬は統合失調症の陰性および認知症状、ならびに陽性症状を誘発します。グリシン、D-セリン、グリシン輸送阻害剤（GTI）などのNMDAモジュレーターを使用した治療研究により、結果は議論の余地がありますが、励ましの発見をもたらしました。最後に、統合失調症における遺伝的結合とin vivo神経化学的研究は、統合失調症におけるグルタミン酸作動性/NMDA機能障害を引き起こす潜在的な病因メカニズムを強調しています。

Schizophrenia is a serious mental disorder that affects up to 1% of the population worldwide. As of yet, neurochemical mechanisms underlying schizophrenia remain unknown. To date, the most widely considered neurochemical hypothesis of schizophrenia is the dopamine hypothesis, which postulates that symptoms of schizophrenia may result from excess dopaminergic neurotransmission particularly in striatal brain regions, along with dopaminergic deficits in prefrontal brain regions. Alternative neurochemical models of schizophrenia, however, have been proposed involving glutamatergic mechanisms in general and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in particular. A potential role for glutamatergic mechanisms in schizophrenia was first proposed approximately 15 years ago based on the observation that the psychotomimetic agents phencyclidine (PCP) and ketamine induce psychotic symptoms and neurocognitive disturbances similar to those of schizophrenia by blocking neurotransmission at NMDA-type glutamate receptors. Since that time, significant additional evidence has accumulated supporting a role for NMDA hypofunction in the pathophysiology of schizophrenia. Clinical challenge studies with PCP and ketamine have confirmed the close resemblance between NMDA antagonist-induced symptoms and neurocognitive deficits and those observed in schizophrenia, and suggest that NMDA dysfunction may lead to secondary dopaminergic dysregulation in striatal and prefrontal brain regions. As compared to dopaminergic agents, NMDA antagonists induce negative and cognitive symptoms of schizophrenia, as well as positive symptoms. Treatment studies with NMDA modulators, such as glycine, d-serine, and glycine transport inhibitors (GTIs), have yielded encouraging findings, although results remain controversial. Finally, genetic linkage and in vivo neurochemical studies in schizophrenia highlight potential etiological mechanisms giving rise to glutamatergic/NMDA dysfunction in schizophrenia.