DYRK2は核を標的とし、DNA損傷に対するアポトーシス反応におけるSer46リン酸化を介してp53を制御します

遺伝毒性ストレスは、p53腫瘍抑制因子を含む下流エフェクターを活性化することにより、生物学的活性を発揮します。P53は、DNA損傷に応じて細胞周期のチェックポイントとアポトーシスの誘導を調節します。ただし、これらの異なる機能にコミットする原因となる分子メカニズムは、まだ解明されていません。最近の研究は、Ser46でのp53のリン酸化がp53aip1発現の誘導に関連しており、アポトーシス細胞死へのコミットメントをもたらすことを実証しました。この点で、p53依存性アポトーシスにおけるSer46キナーゼの役割が確立されています。ただし、Ser46リン酸化の原因となるキナーゼはまだ同定されていません。ここでは、二重特異性チロシン - リン酸化調節キナーゼ2（Dyrk2）がSer46でp53を直接リン酸化することを実証します。遺伝毒性ストレスにさらされると、Dyrk2はSer46リン酸化のために核に移動します。これらの結果と一致して、DYRK2はSer46リン酸化依存的にp53aip1発現とアポトーシスを誘導します。これらの発見は、DYRK2がP53を調節してDNA損傷に応じてアポトーシスを誘導することを示しています。

Genotoxic stress exerts biological activity by activating downstream effectors, including the p53 tumor suppressor. p53 regulates cell-cycle checkpoint and induction of apoptosis in response to DNA damage; however, molecular mechanisms responsible for committing to these distinct functions remain to be elucidated. Recent studies demonstrated that phosphorylation of p53 at Ser46 is associated with induction of p53AIP1 expression, resulting in commitment to apoptotic cell death. In this regard, the role for Ser46 kinases in p53-dependent apoptosis has been established; however, the kinases responsible for Ser46 phosphorylation have yet to be identified. Here, we demonstrate that the dual-specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 2 (DYRK2) directly phosphorylates p53 at Ser46. Upon exposure to genotoxic stress, DYRK2 translocates into the nucleus for Ser46 phosphorylation. Consistent with these results, DYRK2 induces p53AIP1 expression and apoptosis in a Ser46 phosphorylation-dependent manner. These findings indicate that DYRK2 regulates p53 to induce apoptosis in response to DNA damage.