ヒトにおける代謝、薬物動態、および物質P受容体拮抗薬CP-122,721の排泄：高性能液体クロマトグラフィー質量質量分析およびNMR分光鏡検査による新規の主要循環代謝産物5-トリフルオロメトキシサリチル酸の構造特性評価

強力で選択的な物質P受容体拮抗薬の代謝、薬物動態、および排泄、CP-122,721 [（+） - （2S、3S）-3-（2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジルアミノ）-2-フェニルピペリジン]があります。単一の30 mg用量の[14C] CP-122,721の経口投与後、6つの健康な男性の人間被験者[4つの広範な代謝剤（EMS）とCYP2D6の2つの貧弱な代謝剤（PMS））で研究されました。投与された放射能の約84％が、312時間にわたって被験者の尿と糞から回収されました。EM被験者の用量の約80％が48時間以内に回収されました。ただし、PM被験者は48時間で投与量の約45％のみを排出し、約80％の回復を達成するために完全な312時間を必要としました。血清中の放射能の急速な外観によって示されるように、CP-122,721の吸収は、広範囲にわたる代謝剤と不良の両方の代謝剤の両方で迅速でした。総放射能の血清濃度は、代謝産物の早期形成を示す、変化のない薬物の血清濃度よりもはるかに大きかった。平均CP-122,721 T1/2は、それぞれEMおよびPM被験者で6.7時間および45.0時間でした。CP-122,721の血清濃度は、それぞれ広範な代謝剤と低い代謝剤で7.4および69.8 ng/mlのピークに達しました。CP-122,721の主要な代謝経路は、O-デメチル化、芳香族ヒドロキシル化、および間接グルクロン酸化によるものでした。マイナーな代謝経路には、ピペリジン部分での脂肪族酸化、トリフルオロメトキシ基のO-ディールキル化、N-ディールキル化、酸化的脱アミノ化が含まれていました。主要なヒト循環代謝物5-トリフルオロメトキシサリチル酸（TFMSA）に加えて、CP-122,721の他のすべての循環代謝産物は酸化代謝物のグルクロニドコンジュゲートでした。TFMSAは、高圧液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析とNMRを使用して特定され、その形成のメカニズムが提案されました。CP-122,721の循環活性代謝産物は既知のものはありません。

The metabolism, pharmacokinetics, and excretion of a potent and selective substance P receptor antagonist, CP-122,721 [(+)-(2S,3S)-3-(2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzylamino)-2-phenylpiperidine], have been studied in six healthy male human subjects [four extensive metabolizers (EMs) and two poor metabolizers (PMs) of CYP2D6) following oral administration of a single 30-mg dose of [14C]CP-122,721. Approximately 84% of the administered radioactivity was recovered from the urine and feces of the subjects over a period of 312 h. Approximately 80% of the dose for EM subjects was recovered within 48 h. PM subjects, however, excreted only about 45% of the dose in 48 h and required the full 312 h to achieve nearly 80% recovery. Absorption of CP-122,721 was rapid in both extensive and poor metabolizers, as indicated by the rapid appearance of radioactivity in serum. The serum concentrations of total radioactivity were always much greater than those of unchanged drug indicating early formation of metabolites. The average CP-122,721 t1/2 was 6.7 h and 45.0 h for EM and PM subjects, respectively. The serum concentrations of CP-122,721 reached a peak of 7.4 and 69.8 ng/ml for extensive and poor metabolizers, respectively. The major metabolic pathways of CP-122,721 were due to O-demethylation, aromatic hydroxylation, and indirect glucuronidation. The minor metabolic pathways included aliphatic oxidation at the piperidine moiety, O-dealkylation of the trifluoromethoxy group, N-dealkylation, and oxidative deamination. In addition to the major human circulating metabolite 5-trifluoromethoxy salicylic acid (TFMSA), all other circulating metabolites of CP-122,721 were glucuronide conjugates of oxidized metabolites. TFMSA was identified using high pressure liquid chromatography/tandem mass spectrometry and NMR and mechanisms were proposed for its formation. There are no known circulating active metabolites of CP-122,721.