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慢性骨髄性白血病（CML）の進行で活用されたBCR-ABL非依存性シグナル伝達を解読することは、がん幹細胞生物学の重要な側面です。CMLステムセルコンパートメントは、骨髄性爆風とリンパ系爆風が区別できない末端爆風危機に進むにつれて動的です。CD34（+）CML細胞の容赦ない爆発的な変換のために、Sonic Hedgehog（SHH）、Wnt、Notch、およびHoxを含むシグナリングネットワークの相互規制を示します。PATCHED1、FRIZLED2、LEF1、CYCLIND1、P21（P <OR = 0.0002）およびHOXA10およびHOXB4（P <OR = 0.0001）の転写産物のダウンレギュレーションでの有意なアップレギュレーション（P <OR = 0.0001）の転写産物は、BLAST危機を慢性CMLと区別します。SHH依存のSTAT3活性化は、これらの相互に相互接続されたシグナル伝達経路を調整すると報告しています。可溶性SHHまたはWNT3Aのいずれかを伴うCD34（+）CML細胞の刺激は、AktまたはP44/42-ミトン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路を活性化しませんでした。興味深いことに、支配的な陰性STAT3BETAとは異なり、CD34（+）CML細胞に構成的活性STAT3の導入は、遺伝子発現の交差調節を誘導します。さらに、CMLにおけるサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（CDKI）のSHHおよびWNT3A依存性調節は、ネットワークでの役割を示唆しています。まとめると、我々の発見は、STAT3、GLI3、ベータカテニン、Cyclind1、HES1、HOXA10、およびP21を含む抑制されたノッチおよびHOX経路を備えた過活動SHHおよびWNTの形での規制緩和を提案します。
慢性骨髄性白血病（CML）の進行で活用されたBCR-ABL非依存性シグナル伝達を解読することは、がん幹細胞生物学の重要な側面です。CMLステムセルコンパートメントは、骨髄性爆風とリンパ系爆風が区別できない末端爆風危機に進むにつれて動的です。CD34（+）CML細胞の容赦ない爆発的な変換のために、Sonic Hedgehog（SHH）、Wnt、Notch、およびHoxを含むシグナリングネットワークの相互規制を示します。PATCHED1、FRIZLED2、LEF1、CYCLIND1、P21（P <OR = 0.0002）およびHOXA10およびHOXB4（P <OR = 0.0001）の転写産物のダウンレギュレーションでの有意なアップレギュレーション（P <OR = 0.0001）の転写産物は、BLAST危機を慢性CMLと区別します。SHH依存のSTAT3活性化は、これらの相互に相互接続されたシグナル伝達経路を調整すると報告しています。可溶性SHHまたはWNT3Aのいずれかを伴うCD34（+）CML細胞の刺激は、AktまたはP44/42-ミトン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路を活性化しませんでした。興味深いことに、支配的な陰性STAT3BETAとは異なり、CD34（+）CML細胞に構成的活性STAT3の導入は、遺伝子発現の交差調節を誘導します。さらに、CMLにおけるサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（CDKI）のSHHおよびWNT3A依存性調節は、ネットワークでの役割を示唆しています。まとめると、我々の発見は、STAT3、GLI3、ベータカテニン、Cyclind1、HES1、HOXA10、およびP21を含む抑制されたノッチおよびHOX経路を備えた過活動SHHおよびWNTの形での規制緩和を提案します。
Deciphering the BCR-ABL-independent signaling exploited in chronic myeloid leukemia (CML) progression is an important aspect in cancer stem-cell biology. CML stem-cell compartment is dynamic as it progresses to terminal blast crisis where myeloid and lymphoid blasts fail to differentiate. We demonstrate cross-regulation of signaling network involving Sonic hedgehog (Shh), Wnt, Notch and Hox for the inexorable blastic transformation of CD34(+) CML cells. Significant upregulation in Patched1, Frizzled2, Lef1, CyclinD1, p21 (P < or =0.0002) and downregulation of HoxA10 and HoxB4 (P< or =0.0001) transcripts in CD34(+) cells distinguish blast crisis from chronic CML. We report Shh-dependent Stat3 activation orchestrates these mutually interconnected signaling pathways. Stimulation of CD34(+) CML cells with either soluble Shh or Wnt3a did not activate Akt or p44/42-mitogen activated protein kinase (MAPK) pathways. Interestingly, unlike dominant negative Stat3beta, introduction of constitutive active Stat3 in CD34(+) CML cells induces cross-regulation in gene expression. Additionally, Shh and Wnt3a-dependent regulation of cyclin-dependent kinase inhibitors (CDKI) in CML suggests their role in the network. Taken together, our findings propose that deregulation in the form of hyperactive Shh and Wnt with repressed Notch and Hox pathways involving Stat3, Gli3, beta-catenin, CyclinD1, Hes1, HoxA10 and p21 might act synergistically to form an important hub in CML progression.
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