3次元パワードップラー超音波を使用した遺伝子組み換えマウス前立腺がんの機能的新血管新生イメージング

遺伝子操作されたマウス（GEM）前立腺癌モデルにおける高周波3次元パワードップラー超音波イメージングの最初の応用を報告します。この技術は、直径2〜3 mm未満の正常な前立腺組織または腫瘍、新血管新生の「スイッチオン」サイズでは、流れがほとんどまたはまったく測定可能であるため、機能的な新血管新生の血流を敏感かつ具体的に描写していることを示します。電力ドップラーによって描かれた血管構造は、マイクロフィル強化マイクロコンピューティング断層撮影（Micro-CT）を使用して検証され、免疫組織化学的化学と測定された微小血管分布との相関により、2つのGEMモデルの共焦点顕微鏡で視覚化された血管拡張性の増強により検証されました。）およびPSP94遺伝子指向前立腺のトランスジェニックマウス腺癌（PSP-TGMAP）]。癌発生における新血管新生の4つの異なる段階が観察されました。具体的には、（a）初期潜在期。（b）新血管新生開始部位としての末梢capsular血管構造の確立。（c）攻撃的な腫瘍の成長前に発生する腫瘍血管性のピーク。（d）血管性の低下を伴う急速な腫瘍の成長。抗血管新生薬物の局所送達を模倣する微小外科的介入は、前立腺に分岐するフィーダー血管から上流の動脈を連結することにより行われました。顕微手術により腫瘍の血流が即座に減少し、治療後1時間から2週間以上低いままでした。パワードップラーは、Micro-CTと併せて、腫瘍が近くの血管から二次血液供給を補充することを示しました。顕微手術モデルは、臨床的に定義されたホルモン抵抗性前立腺癌に対応するGEMマウスの進行性血管新生前立腺がんの段階を表しています。3次元のパワードップラーイメージングは​​完全に非侵襲的であり、生きている動物モデルの新血管新生に関する基本的および前臨床研究を促進します。

We report the first application of high-frequency three-dimensional power Doppler ultrasound imaging in a genetically engineered mouse (GEM) prostate cancer model. We show that the technology sensitively and specifically depicts functional neoangiogenic blood flow because little or no flow is measurable in normal prostate tissue or tumors smaller than 2-3 mm diameter, the neoangiogenesis "switch-on" size. Vascular structures depicted by power Doppler were verified using Microfil-enhanced micro-computed tomography (micro-CT) and by correlation with microvessel distributions measured by immunohistochemistry and enhanced vascularity visualized by confocal microscopy in two GEM models [transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate (TRAMP) and PSP94 gene-directed transgenic mouse adenocarcinoma of the prostate (PSP-TGMAP)]. Four distinct phases of neoangiogenesis in cancer development were observed, specifically, (a) an early latent phase; (b) establishment of a peripheral capsular vascular structure as a neoangiogenesis initiation site; (c) a peak in tumor vascularity that occurs before aggressive tumor growth; and (d) rapid tumor growth accompanied by decreasing vascularity. Microsurgical interventions mimicking local delivery of antiangiogenesis drugs were done by ligating arteries upstream from feeder vessels branching to the prostate. Microsurgery produced an immediate reduction of tumor blood flow, and flow remained low from 1 h to 2 weeks or longer after treatment. Power Doppler, in conjunction with micro-CT, showed that the tumors recruit secondary blood supplies from nearby vessels, which likely accounts for the continued growth of the tumors after surgery. The microsurgical model represents an advanced angiogenic prostate cancer stage in GEM mice corresponding to clinically defined hormone-refractory prostate cancer. Three-dimensional power Doppler imaging is completely noninvasive and will facilitate basic and preclinical research on neoangiogenesis in live animal models.