PSD-95によるドーパミンD1受容体シグナル伝達の阻害

ドーパミンD1受容体は、動き、報酬、学習に重要な役割を果たし、多くの神経障害および精神障害に関係しています。これらの受容体は、脊椎頭とシナプス後密度を含むニューロンの樹状突起棘に濃縮されています。棘内のD1は、局所チャネルと受容体を調節して、棘の興奮性とシナプス特性を制御すると考えられています。D1の人身売買、アンカレッジ、および棘の機能を媒介する分子メカニズムは、とらえどころのないままです。ここでは、シナプス足場タンパク質PSD-95が、シナプス後密度のグルタミン酸受容体を安定化する役割を果たすと考えられていることを示しています。興味深いことに、D1-PSD-95相互作用は、PSD-95の適切に特徴付けられたドメインを必要とせず、D1のカルボキシル末端尾部とPSD-95のNH（2）末端によって媒介されます。タンパク質間相互作用に参加する。哺乳類細胞におけるPSD-95とD1との共発現は、総発現レベルまたは受容体のアゴニスト結合特性を変えることなく、D1を介したcAMP蓄積を阻害します。減少したD1シグナル伝達は、構成的でダイナミン依存性のエンドサイトーシスの強化の結果として、細胞表面でのD1発現の減少によって媒介されます。さらに、PSD-95を欠く遺伝子組み換えマウスは、D1アゴニストまたは精神刺激剤のアンフェタミンに対する行動反応が高まっています。これらの研究は、ドーパミン受容体シグナル伝達と人身売買におけるグルタミン酸作動性足場の役割を示しており、異常なドーパミン作動性機能の調節のための新しい潜在的な標的を特定します。

Dopamine D1 receptors play an important role in movement, reward, and learning and are implicated in a number of neurological and psychiatric disorders. These receptors are concentrated in dendritic spines of neurons, including the spine head and the postsynaptic density. D1 within spines is thought to modulate the local channels and receptors to control the excitability and synaptic properties of spines. The molecular mechanisms mediating D1 trafficking, anchorage, and function in spines remain elusive. Here we show that the synaptic scaffolding protein PSD-95 thought to play a role in stabilizing glutamate receptors in the postsynaptic density, interacts with D1 and regulates its trafficking and function. Interestingly, the D1-PSD-95 interaction does not require the well characterized domains of PSD-95 but is mediated by the carboxyl-terminal tail of D1 and the NH(2) terminus of PSD-95, a region that is recognized only recently to participate in protein-protein interaction. Co-expression of PSD-95 with D1 in mammalian cells inhibits the D1-mediated cAMP accumulation without altering the total expression level or the agonist binding properties of the receptor. The diminished D1 signaling is mediated by reduced D1 expression at the cell surface as a consequence of an enhanced constitutive, dynamin-dependent endocytosis. In addition, genetically engineered mice lacking PSD-95 show a heightened behavioral response to either a D1 agonist or the psychostimulant amphetamine. These studies demonstrate a role for a glutamatergic scaffold in dopamine receptor signaling and trafficking and identify a new potential target for the modulation of abnormal dopaminergic function.