ミオスタチンの異所性発現は、筋肉遺伝子発現を減少させることにより、成体骨格筋の萎縮を誘導します

ミオスタチンは、筋形成および出生後の骨格筋の成長のマスターレギュレーターです。しかし、ミオスタチンは成人期にいくつかの筋肉の無駄にも関与しており、成人における骨格筋腫瘤の調節におけるミオスタチンの機能的役割を示唆しています。本研究では、ミオスタチンの局所的な異所性発現は、ミオスタチン発現ベクターの遺伝子電気伝達によって成体スプレグドーリー雄ラットの脛骨前筋に達成されました。対応する空のベクトルは、反対側の筋肉で電気伝染した。異所性ミオスタチンmRNAは、反対側の筋肉では検出不能でしたが、ミオスタチン発現ベクターを電気転写した筋肉に豊富に存在していました。ミオスタチンの過剰発現は、筋肉量の有意な減少（それぞれ遺伝子電気転写後、それぞれ10および20％減少7および14日）、筋肉繊維断面積（それぞれ遺伝子エレクトロトランスファー後の15および30％減少7および14日）を誘発しました。および筋肉タンパク質の含有量（20％減少）。ファイバー数の減少は観察されませんでした。ミオスタチンの過剰発現は、筋肉構造遺伝子（ミオシン重鎖IIB、トロポニンI、およびデスミン）の発現と筋原性転写因子（MyoDおよびミオゲニン）の発現を著しく減少させました。ちなみに、カベオリン-3およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター-1AlphaのmRNAレベルも、ミオスタチン遺伝子電気吸流後14日後に有意に減少しました。結論として、我々の研究は、ミオスタチン誘発筋萎縮が筋肉特異的遺伝子発現のダウンレギュレーションを誘発することを示しています。私たちの観察結果は、ミオスタチンの発現が誘導される生理学的および生理病理学的状況における筋肉萎縮におけるミオスタチンの重要な役割を支持しています。

Myostatin is a master regulator of myogenesis and early postnatal skeletal muscle growth. However, myostatin has been also involved in several forms of muscle wasting in adulthood, suggesting a functional role for myostatin in the regulation of skeletal muscle mass in adult. In the present study, localized ectopic expression of myostatin was achieved by gene electrotransfer of a myostatin expression vector into the tibialis anterior muscle of adult Sprague Dawley male rats. The corresponding empty vector was electrotransfected in contralateral muscle. Ectopic myostatin mRNA was abundantly present in muscles electrotransfected with myostatin expression vector, whereas it was undetectable in contralateral muscles. Overexpression of myostatin elicited a significant decrease in muscle mass (10 and 20% reduction 7 and 14 d after gene electrotransfer, respectively), muscle fiber cross-sectional area (15 and 30% reduction 7 and 14 d after gene electrotransfer, respectively), and muscle protein content (20% reduction). No decrease in fiber number was observed. Overexpression of myostatin markedly decreased the expression of muscle structural genes (myosin heavy chain IIb, troponin I, and desmin) and the expression of myogenic transcription factors (MyoD and myogenin). Incidentally, mRNA level of caveolin-3 and peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-1alpha was also significantly decreased 14 d after myostatin gene electrotransfer. To conclude, our study demonstrates that myostatin-induced muscle atrophy elicits the down-regulation of muscle-specific gene expression. Our observations support an important role for myostatin in muscle atrophy in physiological and physiopathological situations where myostatin expression is induced.