MUC4ムチンは、膵臓腫瘍細胞の増殖、生存、および侵襲的特性を増強し、細胞外マトリックスタンパク質との相互作用を妨害します

膜貫通ムチンであるMUC4は、正常な膵臓では検出できないまま、膵臓腺癌で異常に発現します。最近の研究では、MUC4の発現は膵臓癌の進行に関連しており、膵臓癌患者の予後と逆相関していることが示されています。本研究では、膵臓癌の病因における観察された役割の機械的基盤を確立する目的で、MUC4サイレンシングの表現型および分子の結果を調べました。MUC4発現のサイレンシングは、非常に転移性膵臓腺癌細胞株であるCD18/HPAFのMUC4特異的短いヘアピンRNAの安定した発現によって達成されました。免疫ブロット分析および免疫蛍光共焦点顕微鏡による親およびスクランブルの短い干渉RNAトランスフェクト（CD18/HPAF-SCR）コントロール細胞と比較して、MUC4ノックダウン（CD18/HPAF-SIMUC4）細胞でMUC4発現の有意な減少が検出されました。以前の観察と一致して、MUC4発現の阻害は、矯正マウスモデルに示されているように、膵臓腫瘍細胞の成長と転移を抑制しました。我々のin vitroの研究により、MUC4関連の腫瘍細胞成長の増加は、増殖の促進と細胞死の減少の両方に起因することが明らかになりました。さらに、MUC4の発現は、侵襲性の有意な増加（P <OR = 0.05）およびアクチン組織の変化とも関連していました。細胞表面にMUC4が存在することは、インテグリンを介した細胞接着を阻害することにより、部分的に腫瘍細胞とエクストリックスの相互作用を妨害することが示されました。成長および転移関連遺伝子の発現の変化（Li-カドヘリン、CEACAM6、RAC1、アネキシナ1、トロンボモジュリン、エピレグリン、S100A4、TP53、TP53BP、カスパーゼ-2、カスパーゼ-3、カスパーゼ-7、プラコグロビン、およびノイレグリン-2）MUC4のサイレンシングの結果としても観察されました。結論として、我々の研究は、膵臓癌の進行におけるMUC4の機能的意義をサポートする実験的証拠を提供し、癌細胞シグナル伝達におけるMUC4の新しい役割を示しています。

MUC4, a transmembrane mucin, is aberrantly expressed in pancreatic adenocarcinomas while remaining undetectable in the normal pancreas. Recent studies have shown that the expression of MUC4 is associated with the progression of pancreatic cancer and is inversely correlated with the prognosis of pancreatic cancer patients. In the present study, we have examined the phenotypic and molecular consequences of MUC4 silencing with an aim of establishing the mechanistic basis for its observed role in the pathogenesis of pancreatic cancer. The silencing of MUC4 expression was achieved by stable expression of a MUC4-specific short hairpin RNA in CD18/HPAF, a highly metastatic pancreatic adenocarcinoma cell line. A significant decrease in MUC4 expression was detected in MUC4-knockdown (CD18/HPAF-siMUC4) cells compared with the parental and scrambled short interfering RNA-transfected (CD18/HPAF-Scr) control cells by immunoblot analysis and immunofluorescence confocal microscopy. Consistent with our previous observation, inhibition of MUC4 expression restrained the pancreatic tumor cell growth and metastasis as shown in an orthotopic mouse model. Our in vitro studies revealed that MUC4-associated increase in tumor cell growth resulted from both the enhanced proliferation and reduced cell death. Furthermore, MUC4 expression was also associated with significantly increased invasiveness (P < or = 0.05) and changes in actin organization. The presence of MUC4 on the cell surface was shown to interfere with the tumor cell-extracellular matrix interactions, in part, by inhibiting the integrin-mediated cell adhesion. An altered expression of growth- and metastasis-associated genes (LI-cadherin, CEACAM6, RAC1, AnnexinA1, thrombomodulin, epiregulin, S100A4, TP53, TP53BP, caspase-2, caspase-3, caspase-7, plakoglobin, and neuregulin-2) was also observed as a consequence of the silencing of MUC4. In conclusion, our study provides experimental evidence that supports the functional significance of MUC4 in pancreatic cancer progression and indicates a novel role for MUC4 in cancer cell signaling.