北極のアルツハイマー病変異は、α-セクレターゼがアミロイド前駆体タンパク質をあまり利用できないようにすることにより、細胞内アミロイドベータ産生を支持します

アミロイド前駆体タンパク質（APP）のアミロイドベータ（ABETA）ドメイン内の変異は、通常、出血性脳卒中と血管アミロイド血管障害を生成します。対照的に、北極変異（APP E693G）はアルツハイマー病を引き起こします。北極の突然変異に起因する病理学的メカニズムについてはほとんど知られていないが、in vitroおよびin vivoでのアブタプロトフィブリルおよび核内Abeta凝集体の形成の増加は、アミロイド形成経路の初期段階が促進されることを示唆している。ここでは、北極の突然変異が、nおよびc末端APPフラグメントのレベルの変化によって示されるように、ベータセクレターゼ切断の増加によりプロアミロイド形成アプリ処理を支持することを示します。北極変異はα-セクレターゼ部位の近くに位置していますが、北極の突然変異を抱えるアプリは、主要なα-セクレターゼであるディステルインおよびメタロプロテアーゼ-10の劣った基質ではありません。代わりに、北極アプリのローカリゼーションが変更され、細胞表面のレベルが低下しているため、アルファセクレターゼの切断で北極アプリが利用できなくなります。その結果、特に細胞内の場所でABETAレベルの増加によって明らかにされるように、ABETA形成の範囲と細胞内位置が変更されます。我々の発見は、北極の突然変異に関連するが、他の腹腔内変異に関連していないユニークな臨床症状と神経病理学は、特に細胞内の場所で、北極圏のアベタの定常状態レベルの増加により、APP処理の変化に関連することを示唆しています。

Mutations within the amyloid-beta (Abeta) domain of the amyloid precursor protein (APP) typically generate hemorrhagic strokes and vascular amyloid angiopathy. In contrast, the Arctic mutation (APP E693G) results in Alzheimer's disease. Little is known about the pathologic mechanisms that result from the Arctic mutation, although increased formation of Abeta protofibrils in vitro and intraneuronal Abeta aggregates in vivo suggest that early steps in the amyloidogenic pathway are facilitated. Here we show that the Arctic mutation favors proamyloidogenic APP processing by increased beta-secretase cleavage, as demonstrated by altered levels of N- and C-terminal APP fragments. Although the Arctic mutation is located close to the alpha-secretase site, APP harboring the Arctic mutation is not an inferior substrate to a disintegrin and metalloprotease-10, a major alpha-secretase. Instead, the localization of Arctic APP is altered, with reduced levels at the cell surface making Arctic APP less available for alpha-secretase cleavage. As a result, the extent and subcellular location of Abeta formation is changed, as revealed by increased Abeta levels, especially at intracellular locations. Our findings suggest that the unique clinical symptomatology and neuropathology associated with the Arctic mutation, but not with other intra-Abeta mutations, could relate to altered APP processing with increased steady-state levels of Arctic Abeta, particularly at intracellular locations.