ミトコンドリア、代謝障害、酸化ストレス、キヌレニン系、神経変性障害に焦点を当てたキヌレニン系

ミトコンドリアには、細胞にいくつかの重要な機能があります。ミトコンドリア機能障害は、ATP産生、酸化的損傷、およびアポトーシスの誘導に軽減を引き起こします。これらはすべて、多くの障害の病因に関与しています。このレビューでは、ミトコンドリアの機能障害に焦点を当て、神経変性障害の病態力学におけるそれらの結果と潜在的な役割について説明します。他の病原性因子も簡単に調査されます。レビューの第2部は、キヌレニン代謝経路、その変化、および特定の神経変性疾患における細胞エネルギー障害との潜在的な関連を扱っています。エネルギー生成中、ミトコンドリアによって消費されるO（2）のほとんどは完全に水に減少しますが、O（2）の1〜2％はスーパーオキシド陰イオン（O（2）（ - ））を与えるために不完全に減少します。何らかの理由で1つまたは複数の呼吸鎖錯体の機能が損なわれた場合、フリーラジカルの産生の強化は、高分子に酸化的損傷を引き起こし、ミトコンドリアの透過性遷移遷移孔を開いてアポプトーシスを誘導することにより、ミトコンドリア機能をさらに悪化させます。これらの高伝導細孔は、特定の刺激に応じて開くことができる経路を提供し、細胞自身の自殺プログラムの誘導につながります。このプログラムは、成長と発達の調節、免疫細胞の分化、および生物からの異常な細胞の除去において重要な役割を果たします。人体におけるアポトーシスの失敗と誇張の両方が病気につながる可能性があります。スーパーオキシド陰イオンの量が増加すると、一酸化窒素と反応して、細胞の高分子を破壊する可能性のある非常に毒性のあるペルオキシ亜硝酸アニオンを生成できます。酸化的、硝酸塩、硝化的損傷の役割について説明します。老化には、より高度な反応性酸素種の産生が伴い、細胞の正常なタンパク質恒常性の維持を担当する小胞体とプロテアソーム系の機能の低下が伴います。小胞体の機能障害が発生した場合、展開されたタンパク質が凝集し、分解に耐性がある傾向がある潜在的に有毒な堆積物を形成します。細胞は、誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積を回避するための適応メカニズムを持っています。これらには、タンパク質を正しく折り畳む分子シャペロンと、誤って折りたたまれた不要なタンパク質を分解するユビキチンプロテアソーム系が含まれます。小胞体とユビキチンプロテアソームシステムの両方が、細胞タンパク質の品質制御機能を満たしています。キヌレニン系：トリプトファンはいくつかの経路を介して代謝されます。主な経路はキヌレニン経路です。経路の中心化合物はキヌレニン（Kyn）であり、1つの分岐はキヌレン酸を供給し、もう1つの3-ヒドロキシキヌレニンとキノリン酸、NADの前駆体である2つの分岐で代謝できます。キヌレン酸の重要な特徴は、それが超生理学的濃度に広い拮抗特性を持つ数少ない既知の内因性興奮性アミノ酸受容体遮断薬の1つであるという事実です。最近確認された作用部位の1つは、alpha7-ニコチン性アセチルコリン受容体であり、興味深いことに、最近同定されたものは、AMPA受容体のより高い親和性陽性調節結合部位です。キヌレン酸は、いくつかの実験環境で神経保護性であることが証明されています。一方、キノリン酸は、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体の特定のアゴニストであり、追加のマークされたフリーラジカル生産特性を備えた強力な神経毒です。病因がキヌレニン経路代謝の複数の不均衡を伴うことが実証されている多くの神経変性障害があります。これらの変化は、正常な脳機能を妨害し、疾患の病態力学に追加する可能性があります。特定の障害では、キノリン酸過剰生産がありますが、他の障害では脳キヌレン酸レベルの変化がより顕著です。これらの変化に関するより正確な知識は、より良い治療の可能性を得るための基礎をもたらします。レビューの最後の部分では、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンティントンの病気のキヌレニン代謝経路の代謝障害と変化について説明しています。

The mitochondria have several important functions in the cell. A mitochondrial dysfunction causes an abatement in ATP production, oxidative damage and the induction of apoptosis, all of which are involved in the pathogenesis of numerous disorders. This review focuses on mitochondrial dysfunctions and discusses their consequences and potential roles in the pathomechanism of neurodegenerative disorders. Other pathogenetic factors are also briefly surveyed. The second part of the review deals with the kynurenine metabolic pathway, its alterations and their potential association with cellular energy impairment in certain neurodegenerative diseases. During energy production, most of the O(2) consumed by the mitochondria is reduced fully to water, but 1-2% of the O(2) is reduced incompletely to give the superoxide anion (O(2)(-)). If the function of one or more respiratory chain complexes is impaired for any reason, the enhanced production of free radicals further worsens the mitochondrial function by causing oxidative damage to macromolecules, and by opening the mitochondrial permeability transition pores thereby inducing apoptosis. These high-conductance pores offer a pathway which can open in response to certain stimuli, leading to the induction of the cells' own suicide program. This program plays an essential role in regulating growth and development, in the differentiation of immune cells, and in the elimination of abnormal cells from the organism. Both failure and exaggeration of apoptosis in a human body can lead to disease. The increasing amount of superoxide anions can react with nitric oxide to yield the highly toxic peroxynitrite anion, which can destroy cellular macromolecules. The roles of oxidative, nitrative and nitrosative damage are discussed. Senescence is accompanied by a higher degree of reactive oxygen species production, and by diminished functions of the endoplasmic reticulum and the proteasome system, which are responsible for maintenance of the normal protein homeostasis of the cell. In the event of a dysfunction of the endoplasmic reticulum, unfolded proteins aggregate in it, forming potentially toxic deposits which tend to be resistant to degradation. Cells possess adaptive mechanisms with which to avoid the accumulation of incorrectly folded proteins. These involve molecular chaperones that fold proteins correctly, and the ubiquitin proteasome system which degrades misfolded, unwanted proteins. Both the endoplasmic reticulum and the ubiquitin proteasome system fulfill cellular protein quality control functions. The kynurenine system: Tryptophan is metabolized via several pathways, the main one being the kynurenine pathway. A central compound of the pathway is kynurenine (KYN), which can be metabolized in two separate ways: one branch furnishing kynurenic acid, and the other 3-hydroxykynurenine and quinolinic acid, the precursors of NAD. An important feature of kynurenic acid is the fact that it is one of the few known endogenous excitatory amino acid receptor blockers with a broad spectrum of antagonistic properties in supraphysiological concentrations. One of its recently confirmed sites of action is the alpha7-nicotinic acetylcholine receptor and interestingly, a more recently identified one is a higher affinity positive modulatory binding site at the AMPA receptor. Kynurenic acid has proven to be neuroprotective in several experimental settings. On the other hand, quinolinic acid is a specific agonist at the N-methyl-d-aspartate receptors, and a potent neurotoxin with an additional and marked free radical-producing property. There are a number of neurodegenerative disorders whose pathogenesis has been demonstrated to involve multiple imbalances of the kynurenine pathway metabolism. These changes may disturb normal brain function and can add to the pathomechanisms of the diseases. In certain disorders, there is a quinolinic acid overproduction, while in others the alterations in brain kynurenic acid levels are more pronounced. A more precise knowledge of these alterations yields a basis for getting better therapeutic possibilities. The last part of the review discusses metabolic disturbances and changes in the kynurenine metabolic pathway in Parkinson's, Alzheimer's and Huntington's diseases.