インフルエンザによるMXA遺伝子発現の誘導Aウイルスには、I型またはIII型インターフェロンシグナル伝達が必要です

ヒトMXA遺伝子は、インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス耐性に関与するインターフェロン（IFN）刺激遺伝子（ISG）のクラスに属します。ここでは、インフルエンザAウイルス感染によるMXA誘導の要件を研究しました。MXAは、タイプI（アルファおよびベータ）およびタイプIII（ラムダ）IFNによって転写的に上方制御されます。したがって、MXAは、IFN生物活性の信頼できるマーカーとして遺伝子発現研究で広く使用されています。ただし、ウイルスが分泌されたIFNがない場合にMXA発現を直接活性化できるかどうかは不明です。NS1欠損インフルエンザAウイルスおよびIFN産生またはSTAT1遺伝子の欠陥を持つヒト細胞を使用することにより、リアルタイム逆転写酵素PCRによるMXAの誘導プロファイルを研究しました。NS1がウイルス性IFN拮抗タンパク質として作用するため、NS1欠損ウイルスはIFNシステムの強力な活性化因子であることが知られています。それにもかかわらず、MXA遺伝子発現は、IFN非プロデューサー細胞およびSTAT1-NULL細胞の感染時にこのウイルスによって誘導性がありませんでした。同様に、IFN-alphaもIFN-LAMBDAもSTAT1-NULL細胞にかなりの影響を与えず、MXA発現にはSTAT1シグナル伝達が必要であり、ウイルス感染によって直接トリガーできないことを示しています。対照的に、IFN刺激遺伝子ISG56の発現は、これらの細胞のインフルエンザウイルスによって誘導され、ISG56はISG56がIFNに依存しない方法でウイルストリガーによって直接誘導可能であることがMXAとは異なることを確認しました。要約すると、我々の研究では、MXAはウイルス感染およびIFN療法中のI型およびIII型IFN活性の検出のためのユニークなマーカーであることが明らかになりました。

The human MxA gene belongs to the class of interferon (IFN)-stimulated genes (ISGs) involved in antiviral resistance against influenza viruses. Here, we studied the requirements for MxA induction by influenza A virus infection. MxA is transcriptionally upregulated by type I (alpha and beta) and type III (lambda) IFNs. Therefore, MxA is widely used in gene expression studies as a reliable marker for IFN bioactivity. It is not known, however, whether viruses can directly activate MxA expression in the absence of secreted IFN. By using an NS1-deficient influenza A virus and human cells with defects in IFN production or the STAT1 gene, we studied the induction profile of MxA by real-time reverse transcriptase PCR. The NS1-deficient virus is known to be a strong activator of the IFN system because NS1 acts as a viral IFN-antagonistic protein. Nevertheless, MxA gene expression was not inducible by this virus upon infection of IFN nonproducer cells and STAT1-null cells. Likewise, neither IFN-alpha nor IFN-lambda had a sizeable effect on the STAT1-null cells, indicating that MxA expression requires STAT1 signaling and cannot be triggered directly by virus infection. In contrast, the expression of the IFN-stimulated gene ISG56 was induced by influenza virus in these cells, confirming that ISG56 differs from MxA in being directly inducible by viral triggers in an IFN-independent way. In summary, our study reveals that MxA is a unique marker for the detection of type I and type III IFN activity during virus infections and IFN therapy.