パーキンソン病の病因と進行における環境神経毒性化学物質誘発ユビキチンプロテアソーム系機能障害

ユビキチンプロテアソーム系（UPS）による不要なタンパク質のタンパク質分解分解は、さまざまな細胞機能の通常の維持に重要です。最も一般的な神経変性障害の1つであるパーキンソン病（PD）は、顕著で不可逆的なナイトラルドーパミン作動性神経喪失と細胞内タンパク質凝集によって特徴付けられます。疫学的研究は、選択的ドーパミン作動性変性の根底にあるメカニズムは不明のままであるが、PDの潜在的な危険因子としての環境神経毒と遺伝的素因の両方を暗示している。実験的PDモデルと死後PD脳を使用した研究は、PD病因におけるミトコンドリア機能障害と酸化ストレスの明示的な証拠を提供しています。PINK1、DJ-1、パーキン、およびLRRK-2遺伝子の最近の変異体の同定は、PDのドーパミン作動性神経変性における酸化ストレスとミトコンドリア機能障害仮説を補完します。アルファシヌクレイン、UCH-L1、およびパーキンの変異体は、PDにおけるUPS機能障害の関与を支持しています。さらに、さまざまなパーキンソン病毒物がミトコンドリア機能、酸化還元バランス、およびある程度タンパク質分解機構を損なうことが示されています。さまざまな神経毒性剤への環境暴露はPDの開発の支配的なリスクと考えられているため、神経毒性曝露とUPS機能障害との相互関係を明確に理解する必要があります。この相互関係の解明は、2つの領域を明確にするのに役立ちます。（i）PDのUPS機能障害は、酸化ストレスとミトコンドリア機能障害の結果として単に発生し、（ii）遺伝子の相互作用の結果として単に発生するかどうか、またはそれが単に発生するかどうかを説明するのに役立ちます。UPSを標的とすることによるナイトラルドーパミン作動性変性の加速における環境。神経毒によって引き起こされたドーパミン作動性変性のUPS欠損に関する最近の証拠をレビューします。

Proteolytic degradation of unwanted proteins by the ubiquitin-proteasome system (UPS) is critical for normal maintenance of various cellular functions. Parkinson's disease (PD), one of the most prevalent neurodegenerative disorders, is characterized by prominent and irreversible nigral dopaminergic neuronal loss and intracellular protein aggregations. Epidemiological studies imply both environmental neurotoxins and genetic predisposition as potential risk factors for PD, though mechanisms underlying selective dopaminergic degeneration remain unclear. Studies with experimental PD models and postmortem PD brains have provided explicit evidence for mitochondria dysfunction and oxidative stress in PD pathogenesis. Recent identification of mutants in PINK1, DJ-1, Parkin, and LRRK-2 genes compliments the oxidative stress and mitochondrial dysfunction hypotheses in dopaminergic neuronal degeneration in PD. Mutants of alpha-synuclein, Uch-L1 and Parkin support the involvement of UPS dysfunction in PD. Furthermore, various Parkinsonian toxicants have been shown to impair mitochondrial function, redox balances, and to some extent protein degradation machinery. Because environmental exposure to various neurotoxic agents is considered a dominant risk for development of PD, the interrelationship between neurotoxicant exposures and UPS dysfunction must be clearly understood. Elucidation of this interrelationship will help clarify 2 areas: (i) whether UPS dysfunction in PD is a primary pathogenic factor leading to nigral neuronal death or if it simply occurs as a consequence of oxidative stress and mitochondrial dysfunction and (ii) the interaction of genes and environment in the acceleration of nigral dopaminergic degeneration by targeting UPS. We review the recent evidence for UPS deficits in dopaminergic degeneration triggered by neurotoxins.